Cystická fibróza (CF) patří mezi vzácná onemocnění, s incidencí 1 : 6 330 živě narozených dětí. Jedná se o závažné, multiorgánové, nejčastější autozomálně recesivně dědičné onemocnění kavkazské populace, s výraznou variabilitou klinických projevů podle typu mutace CFTR genu. Postihuje zejména dýchací a trávicí systém, potní žlázy a mužské pohlavní ústrojí. Klinicky se nejčastěji manifestuje chronickým sinopulmonálním onemocněním a neprospíváním.
Dominantním klinickým projevem je zahlenění, chronický produktivní kašel, zvláště ráno po probuzení. Příčinou onemocnění jsou mutace obou alel genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR), které vedou ke tvorbě defektního CFTR proteinu na buněčných membránách, což se funkčně manifestuje poruchou transportu iontů Na+, Cl- a vody chloridovým kanálem s následnou produkcí vazkého sekretu ulpívajícího na sliznici nejen dýchacích cest. Potní test je zlatým standardem diagnostiky i po zavedení celoplošného novorozeneckého screeningu (NSCF) od 1. 10. 2009. NSCF umožňuje odhalit onemocnění a zahájit symptomatickou léčbu již v časném kojeneckém věku, kdy většina dětí ještě nemá rozvinuté klinické projevy.
CF patří k zatím nevyléčitelným onemocněním. Vývoj CF nelze predikovat, i při dobré adherenci dochází postupně s věkem k progresi plicních změn a ke zhoršování plicních funkcí. Pro prognózu nemocných je rozhodující postižení dýchacích cest a plic. Z hlediska hodnocení vývoje onemocnění je CT plic velmi senzitivní metodou. V českém registru CF je k 21. 3. 2023 registrováno 701 žijících pacientů, z nichž již 369 (52,6 %) tvoří nemocní starší 18 let [https://cfregistr.cz]. Péče je nemocným poskytována ve vysoce specializovaných centrech CF při fakultních nemocnicích Praha Motol, Brno, Olomouc, Hradec Králové a Plzeň.
Objevení a zavedení modulátorů CFTR proteinu (CFTRm) do klinické praxe znamenalo velký průlom v léčebném přístupu k nemocným CF, kterým do té doby byla dostupná jen symptomatická terapie zaměřená na zmírnění klinických projevů nemoci, zejména na udržení dobrého stavu výživy, inhalační léčbu s důkladným odhleněním a antimikrobiální léčbu k potlačení infekce. Vzhledem k novým a v praxi již dostupným možnostem kauzální terapie CFTRm zaměřené přímo na nápravu defektního CFTR proteinu neboli chloridového kanálu se CF stává čím dál více a lépe léčbou ovlivnitelným onemocněním. Nové léčebné možnosti zásadně přispívají k prodloužení délky života a ke zlepšení jeho kvality, i když ještě neznamenají úplné vyléčení. V současné době 456 nemocných v ČR (88,5 % z „eligible“, tj. „vhodných“ pacientů) profituje z kauzální terapie CFTRm, z toho 383 pacientů (83,3 % z „eligible“) je již na léčbě elexakaftor – tezakaftor – ivakaftor (Kaftrio®) [https://cfregistr.cz].
Terapeutické přístupy
Podstatou aktuálního terapeutického přístupu je personalizovaná péče s časným zahájením inovativní terapie CFTRm při splnění věkového a genetického indikačního kritéria při současném pokračování v komplexní symptomatické léčbě, kterou lze redukovat podle individuálního funkčního a klinického efektu CFTRm. Časné podání těchto nových léčivých přípravků může zmírnit progresi nebo i zabránit vzniku ireverzibilních změn, proto by měla být léčba zahájena co nejdříve (preventivně v dětském věku).
Simeox
Nejsou-li splněna indikační kritéria k léčbě CFTRm, pacienti pokračují v zavedené symptomatické terapii, která může být rozšířena o novou přístrojovou podporu respirační fyzioterapie se začleněním přístroje PhysioAssist neboli Simeox do pravidelného léčebného režimu nemocných (optimálně denně) k usnadnění expektorace a neinvazivnímu zajištění efektivní airway clearance (AC). Přístroj využívá tixotropní efekt u nemocných s bronchiektaziemi a lze jej využít u spolupracujících nemocných od školního věku. Nemá absolutní kontraindikace. Mezi relativní kontraindikace patří masivní hemoptýza, pneumotorax, stavy po úrazu, operaci hrudníku či transplantaci plic, kojení a těhotenství. Přístrojová technika respirační fyzioterapie též není vhodná u pacientů s nálezem plicních bul, emfyzému, obturujících nosních polypů či při kardiovaskulární dekompenzaci. V porovnání se standardně používanými dechovými trenažéry, mezi které patří zejména Pari-O-PEP, Acapella, RC-Cornet a Treshold PEP, je benefitem zejména důkladné odhlenění i z periferie dýchacích cest s minimálním úsilím pacienta, a to i u nemocných s poruchou expektorace. Dalšími výhodami jsou dobrá tolerovatelnost, bezpečnost, snadná obsluha, minimální nároky kladené na nemocné (nedochází ke zvýšení únavy chronicky nemocných v pokročilém stadiu onemocnění), možnost použití v různých polohách pacienta k cílené neinvazivní drenáži sekretu z dýchacích cest a prevence bronchiálního kolapsu. Tato účinná technika AC může vést k efektivní expektoraci s následným zlepšením a stabilizací plicních funkcí, ke snížení počtu akutních exacerbací, a tím i souvisejícím snížením počtu hospitalizací a potřeby ATB léčby. Nevýhodou je finanční náročnost; přístroj není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Modulátory CFTR
Objevení modulátorů (korektorů a potenciátorů) CFTR proteinu znamenalo velmi významný mezník v terapeutických možnostech CF a jejich zavedení do klinické praxe přineslo dlouho očekávaný zlom v léčebném přístupu CF s cílením terapie na jednotlivé mutace genu CFTR. Od roku 2012 se proto výrazně zlepšila kvalita života nemocných i prognóza onemocnění. CFTRm fungují jako korektory či potenciátory proteinu CFTR. Přímo napravují defektní protein CFTR na buněčných membránách, ovlivňují jeho množství nebo funkci. Potenciátory jsou biologicky aktivní molekuly, které přímo stimulují otevírání chloridového kanálu nebo prodlužují dobu jeho otevření, a tím zlepšují průtok chloridových iontů CFTR proteinem na buněčných membránách. Korektory zvyšují množství transportovaného CFTR proteinu na plazmatickou membránu. Jako první ze čtyř dostupných modulátorů CFTR proteinu se do klinické praxe dostal v roce 2012 potenciátor ivakaftor (Kalydeco), který je určen k léčbě nemocných od věku 4 měsíců s minimálně jednou mutací III. třídy v genu CFTR charakterizovanou poruchou aktivace (otevírání) chloridového kanálu (nejčastěji mutace G551D) nebo s mutací R117H v genu CFTR. Samotný ivakaftor umožnil specifickou terapii jen nízkému počtu nemocných, protože působí přímo na chloridový kanál, a proto není samostatně účinný u mutací spojených s úplnou absencí chloridového kanálu na povrchu buněk.
Další vývoj léčivých přípravků proto cílil na nejčastější mutace CFTR genu (70 % tvoří mutace F508del) s umožněním terapie CFTRm co největšímu počtu nemocných. Kombinace léčivých látek zvyšujících vodivost chloridového kanálu i množství proteinu na membráně apikálních buněk znamenala další, dlouho očekávaný průlom v léčbě CF. První kombinace ivakaftoru s korektorem první generace lumakaftor (Orkambi) byla schválena Evropskou lékovou agenturou (EMA) v roce 2015 a je určena pro pacienty s nejčastější mutací F508del v homozygotním stavu, aktuálně již od věku 2 let. V roce 2018 byla schválena druhá kombinace ivakaftoru,a to s korektorem tezakaftor (Symkevi) pro pacienty od 12 let s mutací F508del v homozygotní formě nebo v kombinaci s mutací s reziduální funkcí; aktuálně je možná preskripce pacientům od věku 6 let. Tezakaftor, korektor druhé generace, má podobnou strukturu i mechanizmus účinku jako lumakaftor, navíc jeho výhodou je neindukování cytochromu P450 a má i pozitivní efekt u heterozygotů s mutací F508del. Novou generaci korektorů CFTR proteinu reprezentuje elexakaftor, který v kombinaci s tezakaftorem a ivakaftorem (Kaftrio) představuje nejnovější a nejefektivnější léčivý přípravek k léčbě CF, schválený primárně podle EMA 21. 8. 2020 pro nemocné od věku 12 let (preskripce v ČR od 1. 7. 2021) a dále 11. 1. 2022 pro děti již od věku 6 let, s mutací F508del alespoň na jedné z alel CFTR genu (preskripce v ČR od 1. 9. 2022). Tato trojkombinace CFTRm je ojedinělá v tom, že má efekt u většiny pacientů včetně nemocných bez chloridového kanálu na povrchu buněk v důsledku jeho předčasného rozpadu. Kombinovaný mechanizmus opravy CFTR proteinu zabraňuje rozpadu chloridového kanálu a obnovuje jeho funkci s následnou normalizací transportu iontů.
Léčba CFTRm podléhá schválení revizním lékařem zdravotní pojišťovny a je plně hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Podmínkou zahájení terapie je doklad o mutaci genu CFTR, dobrá adherence k léčbě včetně absence kouření. V pravidelných intervalech jsou monitorovány laboratorní parametry (k vyloučení jaterního poškození), potní test, oční nález (k vyloučení katarakty), stav výživy (BMI) a funkční plicní parametry (preferenčně FEV1). Pacienti užívají léky orálně v pravidelných 12hodinových intervalech s jídlem obsahujícím tuky a s pankreatickou substitucí (v případě pankreatické insuficience), s vyloučením grapefruitu a látek obsahujících třezalku tečkovanou. U pacientů na léčbě Kaftrio je vhodná úprava dávkování při současném užívání antimykotik (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), antibiotik (klarithromycin) a antiepileptik (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin). Léčivé přípravky Kalydeco a Orkambi se užívají samostatně, léčivé přípravky Symkevi a Kaftrio se užívají v kombinaci s Kalydeco (tabulka 1).
Benefity a úskalí terapie CFTRm (Kaftrio)
Jednoznačným benefitem je regrese zahlenění a ústup kašle i vykašlávání. Zlepšení plicních funkcí koreluje s redukcí bronchiálního sekretu. Otázkou je, jak detekovat infekce dýchacích cest u neexpektorujících pacientů. Možností může být vyšetření indukovaného sputa, eventuálně po individuálním posouzení provedení bronchoalveolární laváže. Léčba CFTRm vede k redukci hlenu v dýchacích cestách, ale bronchiektazie (ireverzibilní rozšíření průdušek) zůstávají, proto pokračování v pravidelné AC technice je vhodné pro nemocné i při redukci inhalační terapie. Dalším benefitem je zlepšení tolerance fyzické aktivity, zlepšení či stabilizace plicních funkcí, snížení počtu akutních exacerbací, pokles koncentrace chloridů v potu, zlepšení spánku a celkově kvality života s prodloužením délky života (medián věku přežití 53 let; dospělí nemocní tvoří více než polovinu CF populace; počet gravidit se v průběhu posledních 3 let více než zdvojnásobil a současně klesl počet provedených transplantací plic na méně než čtvrtinu v porovnání se stavem před 5 lety).
Léčba CFTRm má pozitivní vliv i na nutriční stav pacienta (lineární růst v dětském věku, hmotnostní zlepšení). Zlepšení stavu výživy je přímo úměrné zlepšení plicních funkcí. U některých nemocných na léčbě Kaftrio dochází k tak významnému hmotnostnímu zlepšení, že se dostávají až do pásma obezity, proto je vhodná změna nutriční intervence oproti obecným doporučením pro nemocné jen na symptomatické terapii CF, u kterých se snažíme o optimalizaci stavu výživy neboli zvýšení či udržení hmotnosti zvýšením kalorického příjmu odpovídajícího 130–150 % příjmu zdravých vrstevníků. Obezita není žádoucí, bývá spojena s vyšším výskytem kardiovaskulárního onemocnění, diabetes mellitus, poruch spánku (obstrukční spánková apnoe), psychickými problémy, proto jedním z doporučení je kromě optimálního složení stravy i pozitivní motivace k dostatečné fyzické aktivitě. Aktuální nutriční péče je individualizovaná podle genotypu, věku a klinického stavu pacienta, s doporučeným monitorováním lipidogramu a dostatečným příjmem kalcia, vitaminů i esenciálních mastných kyselin.
Závěr a doporučení pro praxi
Modulátory CFTR proteinu patří do skupiny tzv. orphan drugs, léků pro vzácná onemocnění. Léčba CFTRm má z dlouhodobého hlediska řadu významných benefitů pro nemocné, nevýhodou je vysoká finanční náročnost. K zajištění optimálního efektu je doporučeno co nejčasnější zahájení léčby. I při léčbě CFTRm je vhodné v určité míře pokračovat v symptomatické léčbě, jejíž redukce je vždy individuální v závislosti na věku pacienta, nutričním stavu (BMI) a parametrech plicního funkčního vyšetření (FEV1). Postupné snižování symptomatické léčby se týká především frekvencí inhalační mukolytické léčby a denní dávky pankreatické substituce, individuálně s odstupem týdnů až měsíců po zahájení CFTRm, podle funkčního a klinického efektu nové terapie. Respirační fyzioterapie zůstává doporučenou součástí léčebného procesu pacientů, stejně jako substituce vitaminů rozpustných v tucích (A, D, E, K) při pravidelném monitorování jejich hladin.
Ačkoli CF patří mezi nevyléčitelná onemocnění, díky novým možnostem terapie CFTRm se stala nemocí relativně dobře léčitelnou. Zlepšení prognózy onemocnění i celkové kvality života s prodloužením délky života nemocných vede k postupnému zvyšování počtu nemocných s CF v dospělém věku a s tím související nutností dostatečného nejen personálního zajištění dospělých částí center CF, ale i k vyhledávání „nových“ komplikací u dospělých nemocných. Vývoj nových terapeutických možností pokračuje s cílem „terapie pro všechny“. S vývojem dalších kategorií modulátorů může být i využití read-through agents dalším benefitem pro nemocné CF.
MUDr. Marcela Kreslová, Ph.D.
Dětská klinika LF UK a FN Plzeň