Transthyretinová amyloidóza vzniká ukládáním patologické molekuly transthyretinu do různých tkání. Transthyretin je molekula monotetrameru, která je fyziologicky produkovaná v játrech a slouží jako transportér pro tyroxin a je součástí molekuly retinol vázajícího proteinu (dříve se tato molekula nazývala prealbumin). Mutací dojde k destabilizaci tetramerové struktury, molekula je náchylná k rozpadu, při kterém vznikají monomery a oligomery. Tyto menší molekuly se formulují do řetězců, které se ukládají do různých tkání, mimo jiné i do extracelulární hmoty myokardu. Cílem tafamidisu je stabilizace molekuly transthyretinu, aby byla zachována struktura tetrameru. Tím zabraňuje vzniku nových amyloidových fibril a zastaví progresi onemocnění.

V moderní medicíně se pojem transthyrethinová amyloidóza (ATTR) postupně dostal do povědomí všech kardiologů i jiných specialistů. Je to onemocnění způsobené genetickou mutací transthyretinu, při kterém vznikají patologické nerozpustné proteiny, které se pak ukládají do různých tkání. Genetická mutace může být získaná nebo vrozená. Podle toho se rozlišuje wild-type transthyretinová, nebo familiární transthyretinová amyloidóza. Postupem času se rozšířily poznatky o tomto onemocnění, zlepšovala se diagnostika, narůstal počet diagnostikovaných pacientů, což nastartovalo zkoumání možností léčby. V době psaní toho článku je v České republice dostupná jediná účinná látka pro léčbu wild-type ATTR s názvem tafamidis.

Patofyziologie onemocnění

Molekula transthyretinu se dříve nazývala prealbumin. Je syntetizovaná v játrech a slouží jako transportní molekula tyroxinu a retinolu. Za normálních okolností má tato molekula tetramerickou strukturu, avšak při mutaci dojde k destabilizaci této struktury. Po syntéze se molekula tetrameru rozpadá na monomery a oligomery, jejich následnou agregací vznikají fibrily. Tyto řetězce se ukládají do extracelulární hmoty různých tkání. Klinická manifestace onemocnění závisí na tom, do kterého orgánu se nejvíce ukládají částice amyloidu. Onemocnění má variabilní klinické příznaky, proto je důležité znát různé orgánové manifestace, a při jejich kombinaci myslet na ATTR.

Kardiální známky onemocnění

Kardiální známky lze logicky odvodit z molekulární podstaty tohoto onemocnění. Ukládáním patologického proteinu dojde k zbytnění srdeční svaloviny, které zachytíme pomocí zobrazovacích metod. Zbytněním srdeční stěny klesá poddajnost srdce vedoucí k diastolické dysfunkci. Proto mají velice často pacienti s transthyretinovou amyloidózou známky srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí. Patologický protein se ukládá i do převodního systému srdce a vede k různým převodním poruchám i k fibrilaci síní. Dále může dojít ke vzniku maligních arytmií. Amyloid infiltruje i chlopenní aparát, vedoucí nejčastěji k aortální stenóze nebo k progresi již stávající degenerativní aortální stenózy. Odhaduje se, že aortální stenóza je přítomná v 6–14 % pacientů s ATTR.

Extrakardiální symptomy

Patologické proteiny transthyretinu se ukládají i do jiných tkání,jako např. centrální nervový systém, periferní nervový systém, gastrointestinální systém. Jedním z nejčastějších extrakardiálních symptomů je syndrom karpálního tunelu, který je často přítomný bilaterálně. Dále z neurologických symptomů se vyskytuje ruptura šlachy bicepsu, periferní senzomotorická neuropatie, neuropatie autonomního nervového systému, spinální stenóza. U pacientů bývá často přítomná nefropatie různého stupně.

Diagnostika

Na základě výše popsaných symptomů a podle výsledků různých vyšetření bychom měli myslet na ATTR. Definitivní diagnostiku pak lze určit pomocí speciálních zobrazovacích metod, které jsou indikované v případě podezření na ATTR (schéma 1).

Na EKG u srdeční amyloidózy bývá nízká voltáž QRS komplexu, která nekoreluje s obrazem hypertrofie myokardu. Dále může být přítomen obraz pseudoinfarktu v hrudních svodech. Jak bylo výše zmíněno, ATTR často způsobuje převodní poruchy, fibrilaci síní, což se také zobrazí pomocí EKG.

Laboratorní diagnostika je velice důležitou součástí diferenciální diagnostiky srdeční amyloidózy. V případě podezření na amyloidózu srdce je na prvním místě provést laboratorní screening na monoklonální gamapatie k vyloučení AL amyloidózy. Pro zjištění, nakolik se jedná o onkologickou diagnózu, má diagnostika z časových důvodů přednost, aby bylo možné co nejdříve zahájit speciální terapii onemocnění. Prvním krokem je vyšetření hladiny kappa a lambda volných řetězců v séru a jejich poměru, imunofixační elektroforéza séra, dále imunofixační elektroforéza v moči. Z laboratorních parametrů se určuje hladina kardiomarkerů – troponinu I nebo T a NT-proBNP, což je součástí rizikové stratifikace onemocnění.

Ze zobrazovacích metod iniciálním vyšetřením bývá echokardiografie. Echokardiograficky je typicky přítomná hypertrofie myokardu – zbytnění srdeční svaloviny nad 12 a více milimetrů. V časných stadiích onemocnění bývá přítomna diastolická dysfunkce. Systolická dysfunkce bývá přítomna v pozdějším stadiu. Typickým echokardiografickým nálezem bývá snížení longitudinálního strainu pod 15 %. Další echokardiografické známky přesahují rámec tohoto článku.

Magnetická rezonance srdce s hodnocením pozdního sycení gadoliniem je důležitou součástí diagnostického algoritmu. Pomocí MR srdce lze diagnostikovat amyloidózu srdce již v časných fázích onemocnění. Limitací vyšetření je neschopnost určit podtyp amyloidové kardiomyopatie.

Speciálním vyšetřením ATTR je scintigrafie pomocí 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboxalové kyseliny (99mTc-DPD scan). Tato speciální kontrastní látka se vychytává v kostní tkáni a v případě ATTR kardiomyopatie i v myokardu. Intenzita vychytávání radiofarmaka v srdci se hodnotí pomocí Perugginiho skórovacího systému: 0 =  absence vychytávání radiofarmaka, 1 = vychytávání radiofarmaka v srdci, ale menší intenzity než v kostech. Tento nález nevylučuje přítomnost srdeční amyloidózy, proto je indikována endomyokardiální biopsie, 2 a 3 = intenzivnější akumulace radiofarmaka v srdci než v kostech. Je to specifický nález svědčící pro ATTR, proto není potřeba verifikace diagnózy endomyokardiální biopsií.

Endomyokardiální biopsie se používá v případě, kdy pomocí zobrazovacích metod nelze určit jednoznačně definitivní diagnózu. Indikováno je v případě nejednoznačného výsledku kostní scintigrafie (Peruggini 1). Dále v případě, kdy je pozitivní laboratorní screening na monoklonální gamapatie s patologickým poměrem kappa a lambda volných řetězců a současně je pozitivní i nález 99mTc DPD skenu (Peruggini 2 a 3). V tomto případě definitivní diagnózu určí výsledek histologie. Součástí histologie je speciální barvení vzorku Kongo červení a Saturnovou červení k zobrazení amyloidových vláken a imunohistochemie k určení podtypu amyloidu.

Důležitou součástí diagnostiky je i genetické vyšetření, pomocí kterého lze diagnostikovat familiární formu onemocnění.

Léčba

Terapii rozdělujeme na specifickou léčbu ATTR a na léčbu symptomatickou. Symptomatická léčba amyloidové kardiomyopatie je terapie srdečního selhání, poruch rytmu či aortální stenózy.

První specifickou léčbou vrozené ATTR byla transplantace jater. Postupem času byly vyvinuty a zkoumány nové molekuly. Prvním schváleným lékem z indikace ATRR v České republice je tafamidis. Molekula tafamidisu se selektivně váže na transthyretin, podrobněji na vazebná místa pro tyroxin. Tím dojde ke stabilizaci tetramerů a zpomalení jejich disociace do monomerů. Tato molekulární podstata vede ke zpomalení progrese onemocnění.

Pozitivní efekt léčby u pacientů s ATTR kardiomyopatií (jak s wild-type tak i s familiární formou) byl potvrzen pomocí multicentrické randomizované studie ATTR-ACT. V roce 2021 Evropská kardiologická společnost publikovala nové doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání, kde na základě výše zmíněné studie tafamidis byl doporučen (třída doporučení I) pro léčbu wild-type i hereditární formu ATTR kardiomyopatie. Léčba je indikována pro pacienty ve funkční třídě NYHA I a II a slouží k redukci symptomů, hospitalizací z kardiovaskulárních příčin a mortality.

Tafamidis je od 1. 6. 2023 hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění u dospělých pacientů s wild-type ATTR kardiomyopatií. Léčba je indikována u pacientů ve funkční třídě NYHA I–II. Z této indikace se podává 61 mg tafamidisu 1× denně perorálně ve formě měkkých tobolek. Další indikací tafamidisu je TTR neuropatie, kde se podává 20 mg účinné látky perorálně. Kontraindikací podávání tafamidisu je alergická reakce na účinnou látku. Ženy ve fertilním věku musí během léčby užívat hormonální antikoncepci. Léčbu je nutné přerušit v případě setrvalého zhoršení klinického stavu do funkční třídy NYHA IV, v případě poklesu glomerulární filtrace pod 25 ml/min/1,73 m², progredující těžké hepatopatie, těžké neovlivnitelné malnutrice, dále pokud pacient má jiné závažné onemocnění s životní prognózou do 12 měsíců.

Závěr

Rozšířením poznatků a zlepšením diagnostiky ATTR narůstal počet diagnostikovaných pacientů. To vedlo k vývoji léčebných možností této vzácné diagnózy. V České republice je zatím jedinou schválenou léčbou transthyretinové amyloidózy lék s účinnou látkou tafamidisu. Jedná se o centralizovanou léčbu, léčba pacientů probíhá ve specializovaných centrech. Aktuálně máme v České republice 4 centra pro diagnostiku a léčbu amyloidové kardiomyopatie, a to v Praze, Brně a Olomouci.

Literatura u autorky.

MUDr. Enikö Mázsárová

I. interní klinika kardiologická, FN Olomouc