Inhibitory proprotein konvertázy subtilizin-kexin 9 patří mezi moderní hypolipidemika. Mohou být předepsány za dodržení kritérií úhrady u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a u pacientů v sekundární prevenci aterosklerotických vaskulárních onemocnění.
Dyslipidemie je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů aterosklerotických vaskulárních onemocnění (ASKVO). Základem hypolipidemické léčby jsou režimová opatření. Z farmakoterapie jsou k dispozici běžně dostupné statiny, ezetimib a fibráty. Některé odbornosti/specializované ambulance mohou pacientům předepsat biologickou léčbu hypercholesterolemie inhibitory proprotein konvertázy subtilizin-kexin 9 (PCSK9i)– evolokumab a alirokumab, inklisiran, fungující na principu siRNA, a kyselinu bempedoovou, která inhibuje syntézu cholesterolu, ale v jiném místě než statiny.
Hypolipidemickou léčbu vedeme podle výše kardiovaskulárního (KV) rizika. K jeho stanovení užíváme nejnovější verze tabulek SCORE2. Velmi vysoké KV riziko mají pacienti s přítomným ASKVO. Do minimálně vysokého rizika jsou automaticky vyčleněni i pacienti s familiární hypercholesterolemií (FH).
Farmakoterapie dyslipidemie
Mnoho pacientů vyžaduje ke snížení hladiny LDL cholesterolu farmakoterapii. Časování začátku farmakoterapie dyslipidemie by se nemělo příliš opozdit za její diagnózou. Pacientům bychom měli dát čas implementovat režimová doporučení, ale z klinické praxe víme, že cílových hladin lipidogramu mnoho pacientů úpravou režimových opatření nedosáhne. Důvody časného zahajování farmakoterapie rizikových faktorů ASKVO jsou zřejmé. V klinických studiích bylo prokázáno, že i malý pokles krevního tlaku (TK) a hladiny LDL cholesterolu v dlouhodobém časovém horizontu mohou významně zlepšit prognózu. Celoživotní expozice hladině LDL cholesterolu nižší o 1 mmol/l a současně systolického krevního tlaku nižší o 10 mm Hg byla spojena s 80% snížením celoživotního rizika ASKVO a 68% snížením celoživotního rizika úmrtí z KV příčin. Předpokladem úspěšné intervence KV rizikových faktorů je vytvoření důvěry mezi lékařem a pacientem a adekvátní předání informací pacientovi.
Statiny
Lékem první volby u osob se zvýšenou hladinou LDL cholesterolu a dalších aterogenních lipoproteinů jsou statiny, zejména moderní a vysoce účinné (rosuvastatin a atorvastatin). Farmakoterapii statinem je třeba individualizovat a titrovat k dosažení cílové hladiny LDL cholesterolu. U pacientů po prodělaném ASKVO zahajujeme farmakoterapii dávkou maximální. Pacient musí být poučen o možných nežádoucích účincích léčby (zejména myalgii).
Kontrolu lipidogramu a bezpečnostních parametrů (kreatinkináza – CK a jaterní testy) provádíme cca 8 ± 4 týdny od zahájení farmakoterapie. Toto je imperativní zejména u pacientů po čerstvě prodělaném ASKVO, protože zde musí být dosaženo cílové hladiny LDL cholesterolu co nejdříve.
Biologická léčba hypercholesterolemie
PCSK9i jsou monoklonální protilátky specificky blokující interakci tohoto proteinu s LDL receptorem, aplikované předplněným perem podkožní injekcí 1× za 2 nebo 4 týdny v domácích podmínkách. Terapii PCKS9i je třeba zvážit, pokud není dosaženo cílových hodnot LDL cholesterolu při léčbě maximálně tolerovanou dávkou statinu, eventuálně v kombinaci s ezetimibem. V závislosti na dávce dokáží snížit LDL cholesterol až o 60 %.
Pacienti, kteří splní úhradová kritéria, mohou být děleni do svou skupin:
- pacienti s familiární hypercholesterolemií;
- pacienti s přítomným ASKVO.
Pro obě skupiny pacientů platí podmínka adherence k dietním opatřením i ke stávající hypolipidemické léčbě. Pacienti musí být léčeni maximální tolerovanou dávkou statinu. Ezetimib není k úhradě léčby PCSK9i povinnou součástí farmakoterapie, pokud je jeho neužití medicínsky zdůvodněno. Prakticky to znamená, že ezetimib buď není snášen, nebo je u pacienta dosud neléčeného hypolipidemiky hladina LDL cholesterolu o 50 % a více vyšší, než je cílová hladina LDL cholesterolu pode jeho KV rizika, nebo u pacienta již léčeného maximální tolerovanou dávkou statinu hladina LDL cholesterolu převyšuje cílovou hladinu o 20 % a více.
Může se stát, že pacient netoleruje statiny, zejména pro svalové bolesti – myalgii. Statinová intolerance není automatickým důvodem úhrady léčby PCSK9i a vždy musí být splněna úhradová kritéria. Statinová intolerance je v úhradových podmínkách definována jako intolerance alespoň dvou po sobě jdoucích statinů, která vede k jejich vysazení. Vždy musí být testován atorvastatin a rosuvastatin v nejnižší dávce 10 mg. Pokud není tolerován ani jeden z nich, je třeba testovat třetí statin (simvastatin nebo fluvastatin). Intolerance statinů musí být prokázána jako ústup klinické symptomatologie nebo normalizace CK po jeho vysazení a opětovný návrat myalgie nebo zvýšení CK po znovu nasazení statinu. Za statinovou intoleranci nelze považovat zvýšení CK nepřesahující čtyřnásobek horních mezí bez klinické symptomatologie. Maximální tolerovaná dávka statinu může být tedy i 0 mg. Vše je třeba pečlivě zaznamenat ve zdravotnické dokumentaci.
Úhrada PCSK9i u heterozygotní familiární hypercholesterolemie v primární prevenci
PCSK9i jsou hrazeny v primární prevenci ASKVO pouze u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH), u nichž stávající hypolipidemická léčba maximálně tolerovanou dávkou statinu ± v kombinaci s ezetimibem nebyla dostatečně účinná pro dosažení hodnot LDL cholesterolu alespoň na 3,1 mmol/l. Tato hodnota musí být ověřena minimálně dvěma krevními odběry a měl by být použit jejich průměr. Výsledky nesmí být starší než 3 měsíce u nově nastavované farmakoterapie a starší než 6 měsíců, pokud je farmakoterapie dlouhodobě stabilní. Pouhá statinová intolerance v primární prevenci nesplňuje podmínku úhrady léčby PCSK9i. Ke stanovení diagnózy HeFH můžeme využít genetické vyšetření, ale není podmínkou. Můžeme využít i skórovací systémy, které určí pravděpodobnost FH a zanést vypočtené skóre do dokumentace. Pohodlně je lze dohledat v databázi léčiv (https://mediately.co/cz) nebo na webových stránkách České společnosti pro aterosklerózu (www.athero.cz). Jedná se o tzv. holandské skóre Dutch Lipid Climic Network a jeho hodnota pro úhradu musí být 6 a více bodů. Rozhodné otázky jsou vstupní hladina LDL cholesterolu bez léčby, předčasná manifestace ASKVO nebo významná hypercholesterolemie v rodinné anamnéze a fyzikální známky familiární hypercholesterolemie (kromě šlachových xantomů).
Úhrada PCSK9i u pacientů s nefamiliární hypercholesterolemií či smíšenou dyslipidemií ve velmi vysokém KV riziku s manifestním KV onemocněním
Do úhrady PCSK9i spadají pacienti s nefamiliární hypercholesterolemií či smíšenou dyslipidemií ve velmi vysokém KV riziku s manifestním KV onemocněním (infarkt myokardu, ischemická choroba srdeční, ischemická choroba dolních končetin, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, tepenná revaskularizace) včetně aterosklerotického postižení karotid nebo jiných tepen se stenózou 50 % a více dokumentovaného jakoukoliv zobrazovací metodou (u osob pod 40 let věku postačuje přítomnost aterosklerotického plátu), u nichž stávající hypolipidemická léčba maximálně tolerovanou dávkou statinu (viz výše) ± v kombinaci s ezetimibem nebyla dostatečně účinná pro dosažení hodnot LDL cholesterolu alespoň na 2,5 mmol/l.
Pacienti s prodělaným infarktem myokardu jsou nejvíce ohroženi opakovanou KV příhodou v následujících 12 měsících. Proto je důležité jednat včas a intenzivně snížit hladinu LDL cholesterolu, abychom zabránili dalším KV příhodám. Ve studii FOURIER bylo prokázáno snížení relativního rizika infarktu myokardu o 27 % u pacientů léčených evolokumabem ve srovnání s pacienty na placebu. Studie FOURIER-OLE prokázala rychlé a účinné snížení LDL-C přetrvávající až 8,4 rok.
Hodnocení účinnosti a úhrada léčby PCSK9i
První subkutánní injekce předplněným perem je aplikována v ordinaci a pacient je edukován zdravotnickým personálem, jak aplikovat další injekce v domácím prostředí. Důležité je zdůraznit, že léčba PCSK9i je přidávána k dosavadní perorální farmakoterapii a není její náhradou. Léky si pacient donese v krátkém časovém okně z lékárny domů a uchovává v lednici. Konkrétně u evolokumabu je injekce aplikována po 14 dnech. Před aplikací je třeba ji cca 20 min předem vyndat z lednice, aby se pasivně ohřála na pokojovou teplotu.
Efekt terapie evolokumabem je pravidelně hodnocen, prvně zaznamenán v klinické dokumentaci nejpozději 12 týdnů po zahájení léčby. Úhrada evolokumabu je ukončena při prokazatelné nespolupráci pacienta či neúčinnosti léčby spočívající v nedostatečném snížení LDL cholesterolu o alespoň 40 % nebo dosažení cílové hladiny LDL cholesterolu ve 24. týdnu terapie (± 4 týdny). Pacient je pak dlouhodobě sledován a při eventuálním vzestupu LDL cholesterolu je třeba na prvním místě zkontrolovat adherenci k léčbě. Cílová hladina LDL cholesterolu u FH bez dalších rizikových faktorů je pod 1,8 mmol/l, u FH s dalšími rizikovými faktory a v sekundární prevenci pod 1,4 mmol/l.
Závěr
Dyslipidemie jsou významným a ovlivnitelným rizikovým faktorem ASKVO. Základem jejich léčby s cílem snížení KV rizika a zlepšení prognózy jsou statiny. U vybraných rizikových skupin po splnění úhradových kritérií může nyní specialista předepsat PCSK9i na recept.
MUDr. Barbora Nussbaumerová, Ph.D.
Centrum preventivní kardiologie, II. interní klinika LF UK a FN v Plzni