Funkční dyspepsie (FD) je celosvětově nejčastějším onemocněním trávicí trubice1. Má významný negativní dopad na kvalitu života pacientů, jejich nemocnost, pracovní výkonnost a zásadním způsobem zvyšuje náklady vynaložené zdravotními systémy jednotlivých států2.
Jednotlivá doporučení pro diagnostiku a léčbu jsou nejednoznačná, což je vzhledem k heterogenitě symptomů a přetrvávajícím nejasnostem v etiologii a patogenezi onemocnění pochopitelné. Prokinetika stimulují činnost hladké svaloviny trávicí trubice, zesilují její peristaltiku a urychlují evakuaci žaludečního obsahu do tenkého střeva a tím přinášejí signifikantní úlevu od symptomů FD, zejména v případě postprandiálního distresu (PDS)3. Jsou společně s ostatními farmakologickými, dietními a režimovými opatřeními základem efektivní léčby FD3, 4.
Gastroezofageální refluxní onemocnění (GERD) je stejně jako FD chorobou s vysokou prevalencí v populaci, která dosahuje s různými regionálními odlišnostmi hodnot kolem 20%5. I u GERD hrají prokinetika spolu s antisekrečními léky klíčovou roli v terapii onemocnění6.
Aktuální možnosti prokinetické léčby preparáty registrovanými v ČR
Od roku 2020, kdy bylo pro závažné nežádoucí proarytmogenní účinky významně omezeno a posléze v podstatě zakázáno používání oblíbeného a v klinické praxi osvědčeného a efektivního preparátu Prepulsid® (cisaprid), je situace neuspokojivá. Důvodem je nedostatečná bezpečnost limitující dlouhodobé podávání nebo nedostatečná efektivita dostupných léčivých přípravků. Přípravky s obsahem účinné látky metoklopramid jsou z rozhodnutí Evropské lékové agentury vzhledem k závažným nežádoucím neurologickým účinkům omezeny na dobu podání maximálně 5 dní, a to jen v indikaci symptomatické léčby nauzey a zvracení (pooperační, po chemoterapii atd.). Podobné restrikce platí i pro domperidon, navíc dodávka jediného léčiva s touto účinnou látkou do ČR byla ukončena. Dalším dostupným prokinetikem jsou preparáty obsahující itoprid (antagonista dopaminových D2 receptorů), které na rozdíl od metoklopramidu a domperidonu vykazují vysokou terapeutickou bezpečnost, v klinické praxi jsou však bohužel často nedostatečně účinné. Terapeutickou indikací itopridu je pouze funkční non-ulcerózní dyspepsie, na rozdíl od přípravku Gapulsid® (cinitaprid), u něhož je seznam indikací rozšířen ještě o léčbu GERD, stejně jako tomu bylo u Prepulsidu® (cisapridu), s nímž má cinitaprid shodný mechanismus terapeutického účinku.
Charakteristika, mechanismus účinku a dávkování
Cinitaprid je molekula s komplexním terapeutickým mechanismem, je agonistou 5-HT4 a 5-HT1 serotoninových receptorů, antagonista 5-HT2 serotoninových a D2 dopaminových receptorů7, 8, 9. Tím je zajištěn prokinetický a antiemetický efekt spočívající ve zvýšení tonu dolního jícnového svěrače, urychlení peristaltiky a evakuace žaludku a tenkého střeva a stimulaci jícnové peristaltiky. Farmakokinetické studie prokazují extrémně rychlou orální absorpci cinitapridu a jeho efektivní distribuci v organismus včetně myenterického plexu – nervové pleteně ve stěně trávicí trubice a metabolizaci prostřednictvím cytochromu P450, CYP 3A4 a CYP2C810, 11.
Dávkování je 1 tableta 1 mg 3x denně, optimálně 15 minut před jídlem.
Klinické zkušenosti
Efektivita a bezpečnost cinitapridu v léčbě horní funkční dyspepsie je dobře dokumentována. Baqai1 se svým týmem prokázal v 4-týdenní studii na skupině 121 pacientů signifikantní ústup globálních obtíží (pokles celkového GDI – global dypepsia index) i jednotlivých parciálních symptomům (postprandiální plnost, distenze břicha) i signifikantní zvýšení kvality života nemocných, nebyly zaznamenány žádné významné nežádoucí účinky léčby. K podobným výsledkům dospěli autoři Du et al. 12, kteří v randomizované zaslepené studii s 383 nemocnými s FD a predominantním PDS hodnotili bezpečnost a účinnost léčby cinitapridem v doporučované dávce 1 mg 3x denně. Ke snížení symptomatologie zde došlo u 85.8% pacientů, signifikantního zlepšení bylo dosaženo i u parciálních symptomů (postprandiální plnost, časná sytost a nadýmání). Tato práce přináší i velice zajímavý údaj o scintigraficky prokázaném vysoce signifikantním zkrácení průměrného evakuačního poločasu žaludku (131±119 min vs. 87±19 min, p<0.0002). Další z provedených studií13 (randomizovaná, zaslepená studie na 103 pacientech, cinitaprid vs. placebo vs. metoklopramid) dále prokazuje signifikantní efektivitu cinitapridu i u podskupiny pacientů s chronickou obstipací a vysokou míru bezpečnosti léčby srovnatelnou s placebem.
Co se porovnání cinitadridu s itopridem týče, přímé srovnání efektivity a bezpečnosti obou přípravků v léčbě FD není k dispozici. Je však dostupná poměrně recentně publikovaná network metaanalýza (NMA) cílená na srovnání jednotlivých prokinetik v terapii FD14. Z této metaanalýzy vyplývá srovnatelná účinnost cinitapridu a metoklopramidu, jejichž účinnost vychází jako vyšší v porovnání s ostatními prokinetiky včetně itopridu. Stran tolerance léčby se cinitaprid jeví jako nejbezpečnější molekula, vykázal méně nežádoucích účinků než domperidon (statisticky signifikantně) a než itoprid (numericky, statisticky nesignifikantně).
Efektivitu cinitapridu v léčbě GERD dokumentuje například španělská práce autorů z Barcelony15. V randomizované studii hodnotili účinnost a bezpečnost cinitapridu v porovnání s metoklopramidem a placebem na kohortě 239 pacientů s GERD neléčených antisekreční léčbou inhibitory protonové pumpy nebo H-2 blokátory. Efektivita cinitapridu byla signifikantně vyšší než u meteoklopramidu a placeba, činila 64.1% (signifikantní snížení nebo vymizení epizod pyrózy, regurgitace, těžkosti po jídle, bolestí za hrudní kostí nebo v epigastriu). Ze všech 3 intervenovaných větví studie byl u cinitapridu také nejnižší výskyt nežádoucích účinků a nejvyšší tolerance pacientem.
Závěr
S příchodem prokinetika Gapulsid® (cinitaprid) na trh v ČR se gastroenterologům v Čechách a na Moravě zásadním způsobem rozšiřují možnosti pro vysoce efektivní a bezpečnou dlouhodobou léčbu pacientů s funkční dyspepsií a gastroezofageálním refluxem.
MUDr. Luděk Hrdlička
ResTrial GastroEndo
Literatura
Baqai MT, Malik MN, Ziauddin F. Efficacy and safety of cinitapride in functional dyspepsia. J Pak Med Assoc. 2013; 63:747–51.
Moayyedi P, Mason J. Clinical and economic consequences of dyspepsia in the community. Gut.202; 50:410–2.
Rome IV diagnostic criteria for disorders of gut-brain interaction (DGBI) https://theromefoundation.org/rome-iv/rome-iv-criteria/2016
Moayyedi P, Lacy BE, Andrews CN et al. ACG and CAG Clinical Guideline: Management of Dyspepsia. Am J Gastroenterol. 2017;112(7):988-1013.
Yamasaki T, Hemond C, Eisa M et al. The Changing Epidemiology of Gastroesophageal Reflux Disease: Are Patinets Getting Younger?Journal of Neurogastroenterology and Motility 2018; 24(4): 559-569.
Ren LH, Chen WX, Qian LJ et al. Addition of prokinetics to PPI therapy in gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2014 Mar 7;20(9):2412-9.
Hemalatha PV, Jerad Suresh A, Niraimathi V. Spectrophotometric methods for the estimation of cinitapride and pantoprazole in bulk and oral dosage form. ACAIJ. 2013; 12:120–5.
Alarcón-de-la-Lastra Romero C, López A, Martín MJ et al.Cinitapride protects against ethanol-induced gastric mucosal injury in rats: role of 5-hydroxytryptamine, prostaglandins and sulfhydryl compounds. Pharmacology.1997; 54 (4): 193–202.
Alarcón de la Lastra C, La Casa C, Martin MJ et al. Effects of cinitapride on gastric ulceration and secretion in rats. Inflammation Research. 1998; 47 (3): 131–136.
Portincasa P, Mearin F, Robert M, et al. Efficacy and tolerability of cinitapride in the treatment of functional dyspepsia and delayed gastric emptying. Gastroenterol Hepatol. 2009; 32:669–76.
Marcelínn-Jiménez G, Contreras L, Esquivel J, et al. Development of an UPLC–MS/MS micromethod for quantitation of cinitapride inplasma and its application in a pharmacokinetic interaction trial. Bioanalysis.2017; 9:569–79.
Du Y, Su T, Song X et al. Efficacy and safety of cinitapride in the treatment of mild to moderate postprandial distress syndrome-predominant functional dyspepsia. J Clin Gastroenterol. 2014;48(4):328-35.
Santos JG, Filpo F, López JM. Cinitapride´s efficacy and tolerability in gastrointestinal tract disorders. Navara University Medicine Magazine. July-September 1991.
Qi Q, Wang N, Liu H et al. Prokinetics for the treatment of functional dyspepsia: an updated systematic review and network meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2023;23(1):370.
Mein AE, De Inloyea V, Castehrinatui J et al. Cinitapride in the treatment of gastroesophageal reflux. Comparative study with metoclopramide and placebo. Medical Journal of the University of Navara. Januray-March 1992. 18-23.
Hrdlička L. Gapulsid® (cinitaprid) – jedinečné prokinetikum indikované pro léčbu horní funkční dyspepsie i gastroezofageálního refluxu. Gastroent Hepatol 2024; 78(4): 343–344. doi: 10.48095/ccgh2024343.