Hlavním symptomem myelodysplastického syndromu (MDS) nízkého rizika je anémie. Dle podtypu MDS můžeme zahájit léčbu rekombinantním erytropoetinem, lenalidomidem či imunosupresivní léčbu. Pro transfuzně závislé pacienty s MDS a prstenčitými sideroblasty (MDS-RS) je určen nový preparát, luspatercept (Reblozyl). Dle různých prací se celková léčená odpověď pohybuje mezi 60 – 70%.
Myelodysplastický syndrom (MDS) je klonální onemocnění hematopoetických progenitorů kostní dřeně vedoucí k ineefektivní erytropoéze, která je charakterizována periferní cytopenií a rizikem transformace do akutní myeloidní leukémie (AML). Pro určení rizika choroby a rozhodnutí o léčbě užíváme revidovanou verzi mezinárodního skórovacího systému (IPSS-R), ve kterém skórovací prvky tvoří závažnost cytopenie, počet blastů a zjištěný cytogenetický nález. Především u pacientů mladších bychom měli doplnit mutační nález a stanovit tzv. mezinárodní molekulární prognostického skóre (IPSS-M), které nám pacienty rozdělí do šesti kategorií rizika (velmi nízké, nízké, středně nízké, středně vysoké, vysoké, velmi vysoké riziko). Do skupiny MDS nízkého rizika řadíme pacientů s hodnotou ≤ 3,5 bodu podle IPSS-R (riziko velmi nízké, nízké a někteří střední riziko) a podle IPSS-M kategorie velmi nízké, nízké a nižší střední riziko).
Dvě třetiny pacientů s nově diagnostikovaným MDS spadají do skupiny nízkého rizika a hlavním léčebným cílem je ovlivnění symptomů z anémie, prevence komplikací (infekce, krvácení) a ovlivnění přetížení železem při transfuzní závislosti. Léčebné možnosti zahrnují léčbu preparáty stimulující erytropoezu (ESA), u MDS s delecí dlouhého raménka 5. chromozomu je léčba lenalidomidem. Zvážení imunosupresivní léčby je indikováno u nemocných s významnou cytopenií, kteří vyžadují substituční léčbu a současně nejsou kandidáty alogenní transplantace.
Poslední WHO klasifikace MDS z roku 2022 již zahrnuje mutace genů s prognostickým významem (SF3B1, TP53) a doplnila některé významné podskupiny jako samostatné jednotky, konkrétně hypoplastickou formu MDS a MDS s fibrózou. Předchozí jednotka MDS s prstenčitými sideroblasty (MDS-RS) byla nahrazena jednotkou MDS s mutací SF3B1.
Luspatercept
Luspatercept (ACE-536) je nový preparát s fúzním ligandem aktivinového receptoru typu IIB (ActRIIB). Molekula se skládá z extracelulární domény receptoru TGF-B spojené s lidskou imunoglobulinovou Fc doménou. Luspatercept neutralizuje ligandy před navázáním na receptor, a tím inhibuje signalizaci prostřednictvím receptoru 11 a dochází v kostní dřeni k ovlivnění buněčné inaktivity, apoptózy, proliferace a diferenciace. Luspatercept se inhibuje specifický transformující růstový faktor-β (TGF-β), tím se narušuje činnost SMAD 2/3 signalizace, která je při onemocnění s ineefektivní erytropoézou významně zvýšená. Toto umožní obnovení erytroidního zrání prostřednictvím pozdního stadia diferenciace erytroblastů, a vede to ke zlepšení anémie u MDS pacientů.
Studie MEDALIST
Pozitivní výsledky fáze 3 studie MEDALIST (NCT02631070) hrály klíčovou roli ve schválení luspaterceptu od FDA i od Evropské komise EMA. Toto schválení je určeno pro léčbu anémie u dospělých s MDS s nižším rizikem a prstenčitými sideroblasty (MDS-RS) nebo myelodysplasticko/myeloproliferativní neoplazií s prstenčitými sideroblasty a trombocytózou (MDS/MPN-RS-T) u pacientů, kteří jsou transfuzně závislí a je neúčinná léčba ESA. Další skupinu pacientů indikovaných na léčbu luspatertceptem představují nemocní transfuzně závislí z důvodu beta-talasemie.
Do studie MEDALIST byli randomizováni pacienti s MDS-RS a MDS/MPN-RS-T, kteří byli refrakterní k léčbě ESA a vyžadovali minimálně 2 transfuzní jednotky (TU) koncentrátu erytrocytů (ERD) každých 8 týdnů. Nemocní byli náhodně rozděleni v poměru 2:1 do skupin léčba luspatercept vs. léčba placebem. Léčba byla podána podkožně (s.c.) každé 3 týdny po dobu 24 týdnů. Luspatercept byl úvodem podáván v dávce 1,0 mg na kilogram tělesné hmotnosti, s možností titrace až do maximální dávky 1,75 mg
na kilogram v závislosti na počtu transfuzí či nežádoucí příhodě. Do studie bylo randomizováno celkem 229 pacientů (153 pacientů větev luspatercept vs. 76 větev placebo) s mediánem věku 71 let.
Mutace SF3B1 byla identifikována u 93 % pacientů ve větvi s luspaterceptem a u 86 % pacientů v placebové větvi. Od poslední analýzy je medián doby sledování u pacientů s léčbou luspaterceptem 39,9 měsíce (M) a 38,4 M ve skupině s placebem.
Ve větvi s luspaterceptem dosáhl významný podíl léčených pacientů transfuzní nezávislosti (TI) po dobu nejméně 8 týdnů (48,4 % vs. placebo 15,8 %; p < 0,0001). TI po dobu alespoň 16 týdnů bylo dosaženo u 48/153 pacientů (31,4 %) ve skupině s luspaterceptem, zatímco pouze 6/76 pacientů (7,9 %) ve skupině s placebem. U pacientů užívajících luspatercept, kteří dosáhli TI po dobu alespoň 16 týdnů, nebylo dosaženo střední doby trvání celkového přežití (OS), zatímco u non-responderů to byly 46,1 M (p = 0038). Tato skutečnost dokazuje, že delší doba léčby luspaterceptem nabízí i klinické výhody v přežití pacientů.
Nejběžnější nežádoucí účinky (NÚ) jakéhokoli stupně u více než 10 % pacientů v rameni s luspaterceptem vs. placebem byly únava, průjem, astenie, nevolnost, závratě a bolesti zad. NÚ stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 65/153 (42,5 %) pacientů užívajících luspatercept a u (34/76) pacientů (44,7 %) v placebové větvi. Progrese do vyššího rizika MDS byla prokázána u 5,9 % vs. 3,9 % nemocných a progrese do „sekundární“ AML u 2,6 % vs. 3,9 %. Tyto výsledky potvrzují, že případná progrese MDS souvisí s biologií choroby, není v souvislosti s léčbou luspaterceptem.
Studie COMMANDS
Do studie COMMANDS byli zařazeni pacienti, kteří měli MDS nízkého rizika, hladinu sérového EPO < 500 U/l a byli transfuzně závislí (dostávali 2-6 TU ERD /8 týdnů po dobu ≥ 8 týdnů) a neměli dosud žádnou léčbu. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k luspaterceptu (1,0-1,75 mg/kg) s.c. jednou za 3 týdny nebo léčba erytropoetinem-α (EPO-α; (450-1050 IU/kg) s.c. jednou týdně. Primárním cílem bylo dosažení TI ≥ 12 týdnů se současným průměrným zvýšením hemoglobinu (Hb) ≥ 15 g/l. Klíčové sekundární koncové cíle zahrnovaly dosažení TI ≥ 12 a po dobu 24 týdnů, hematologické zlepšení (HI), progresi do AML a bezpečnost léčby. K 31. březnu 2023 bylo 182 pacientů randomizováno k luspaterceptu a 181 k epoetinu-α s mediánem s mediánem doby sledování 17,2 M a 16,9 M. Tyto průběžné výsledky byly prezentovány na kongresu ASH 2023.
Primárního cíle dosáhlo 110 (60,4 %) pacientů v rameni s luspaterceptem oproti 63 (34,8 %) v rameni s EPO-α (p < 0,0001). Analýza podskupin ukázala, že míra odpovědi dosažená ve větvi s luspaterceptem byla vyšší u SF3B1 mutovaných pacientů (70.2% vs. 44,6% nemutovaní). Tento rozdíl v léčebném efektu závislém na přítomnosti mutace SF3B1 nebyl naopak zjištěn ve skupině léčené EPO-α (32,7% vs. 36,1%). Při hodnocení TI ≥ 12 týdnů bylo zjištěno, že 124 (68,1 %) a 88 (48,6 %) pacientů v ramenech s luspaterceptem a EPO-α dosáhlo TI. Dosažení HI ≥ 8 týdnů bylo přítomno u 135 (74,2 %) a 96 (53,0 %) pacientů. Medián trvání TI ≥ 12 týdnů byl delší u skupiny s luspaterceptu oproti skupině léčbě EPO- α (128,1 týdnů vs. 89,7 týdnů).
Progrese do AML byla zaznamenána u pěti (2,7 %) a šesti (3,3 %) pacientů v rameni s luspaterceptem a EPO-α. Celkem u 178 (97,8 %)
a 165 (92,2 %) pacientů, kteří dostávali luspatercept a EPO-α, byly hlášeny NÚ jakéhokoli stupně. U 107 (58,8 %) a 88 pacientů (49,2 %) byly hlášeny NÚ účinky stupně 3 a 4. Nejčastějšími NÚ byly v obou ramenech průjem (17,6 % luspatercept vs. 14,0 % EPO- α), COVID-19 infekce (14,8 % vs. 15,6 %), astenie (13,7 % vs. 16,2 %) a anémie (12,1 % vs. 10,6 %). K dalším NÚ, jejichž zastoupení bylo odlišné v léčebných ramenech, patřily astenie včetně únavy, malátnosti a letargii (30,8 % vs. 24 %). 6 %), hypertenze (15,9 % vs. 9,5 %), malignity (14,3 % vs. 12,8 %), renální toxicita (8,8 % vs. 6,7 %) a reakce v místě vpichu (6,6 % vs. 2,2 %).
Účinek luspaterceptu u MDS bez prstenčitých sideroblastů
Přibližně 70 až 80 % pacientů s MDS nemá v barvení na železo přítomné prstenčité sideroblasty (RS) a této skupině nemocných při selhání ESA léčebně nemáme co nabídnout. Studie PACE-MDS hodnotila účinek luspaterceptu na léčbu anémie u pacientů s nízkým rizikem MDS u skupiny pacientů s ale i bez přítomnosti prstenčitých sideroblastů (MDS-non-RS) a rovněž byli hodnoceni nemocní dosud transfuzně nezávislí. Do studie bylo zařazeno 108 pacientů s MDS nízkého rizika, včetně 44 MDS-non-RS a 34 pacientů bez transfuzní závislosti.
Ze 108 zařazených pacientů dosáhlo 53,7 % odpovědi HI: 67,7 %
pacientů bylo s s prstenčitými sideroblasty vs. 34,4 % pacientů bez prstenčitých sideroblastů. Hematologické zlepšení neutrofilů a trombocytů bylo pozorováno u 33,3 % pacientů s MDS-RS a u 9,5 %
pacientů s MDS-non-RS. Ze skupiny MDS-RS dosáhlo 52,4 % pacientů TI po dobu delší než 8 týdnů, u pacientů s MDS-non-RS byla tato TI potvrzena u 34,5 % pacientů (p = 0.139).
Výskyt NÚ ve studii, které souvisely s léčbou, byla pozorována u 48,4 % z 62 pacientů s RS a u 36,4 % ze 44 pacientů bez RS (p = 0,11).
Mezi pacienty s RS byly nejčastěji hlášenými NÚ únava (9,7 %), hypertenze (6,5 %) a průjem (6,5 %). Naopak ve skupině pacientů bez RS patřily mezi nejčastější NÚ bolesti hlavy (11,4 %), hypertenze (6,8 %) a bolesti kostí (6,8 %). Výsledky studie PACE-MDS tedy ukazují, že i někteří pacienti MDS-non-RS mohou odpověď na léčbu luspaterceptem.
Závěr
Luspatercept (Reblozyl) rozšířil naše terapeutické možnosti u pacientů s MDS nízkého rizika. Výsledky studie MEDALIST vedly ke schválení přípravku pro léčbu anémie u pacientů MDS-RS nebo MDS/MPN-RS-T. Výsledky studie PACE-MDS prokázaly, že asi třetina nemocných pacientů MDS-non-RS může mít rovněž dobrou léčebnou odpověď. Zajímavé budou rovněž výsledky studie COMMANDS při delším sledování pacientů, které nám zodpoví otázku, zda léčba pacientů luspaterceptem v časnější fázi onemocnění bude přínosem pro delší léčebnou odpověď a současně oddálí progresi choroby a zlepší přežití nemocných.
MUDr. Petra Bělohlávková, Ph.D.
IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové