Počínaje rokem 1987 se léčebné strategie u onemocnění vyvolaného lidským virem imunodeficience (HIV) vyvíjely a měnily podle výsledků klinických studií. Od roku 1996 se používají kombinace antiretrovirotik, schopných zablokovat několik míst replikačního cyklu HIV. Včas zahájená léčba u vysoce adherentních jedinců umožňuje úpravu imunitních funkcí. V současné době se kvalita a délka života osob žijících s HIV blíží běžné populaci.
Od roku 1996 se do klinické praxe postupně zaváděly kombinace vysoce účinných antiretrovirových léků (ART). Léčba se nastavuje tak, aby blokovala nejméně dvě místa životního cyklu HIV, tudíž základní kombinace léků má nejméně 2–3 složky, dnes zpravidla v jedné tabletě (STR) podávané jednou denně. Tato simplifikace se významně podílí na nastavení vysokého stupně adherence, což je velmi důležité s ohledem na potřebu dlouhodobé léčby.
Infekce HIV jako chronické léčitelné onemocnění
Vzhledem k tomu, že jsou minimalizovány vedlejší účinky léků, komplikace vyvolané léčbou jsou velmi vzácné a zpravidla se jim dá předcházet díky pravidelným laboratorním a klinickým kontrolám, které probíhají v HIV centrech každé 3 měsíce. Navíc kombinované přípravky vyšších generací jsou mnohem účinnější, mají méně vedlejších nežádoucích účinků, jsou dobře tolerovány, mají výbornou farmakokinetiku, což umožňuje aplikaci v jedné denní dávce. Časné stanovení diagnózy a následné zahájení léčby umožňuje pacientům žít plnohodnotný život bez výraznějších omezení, včetně založení rodiny a porodu zdravých dětí. V současné době se predikovaná délka života vysoce adherentních osob žijících s HIV(PLWH) téměř neliší od HIV negativní populace.
Antiretrovirotika se podle místa a způsobu účinku dělí do osmi skupin. Nejstarší z nich jsou nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI). V 90. letech přibyly inhibitory nenukleosidové (NNRTI) a inhibitory HIV proteázy (PI). V prvních dekádách třetího tisíciletí přicházejí na trh nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NtRTI), inhibitory HIV integrázy (INSTI), inhibitory vstupu HIV do CD4+ buňky (EI) a fúze HIV s cílovou buňkou (FI). V poslední dekádě přibyly inhibitory kapsidové (CI) a inhibitory translokace reverzní transkriptázy (NRTTI). Řada dalších látek, zaměřených na nové cíle replikačního cyklu HIV, je předmětem výzkumu.
Péče o osoby žijící s HIV je v ČR soustředěna v HIV centrech (dříve AIDS centra), budovaných již od 90. let 20. století při krajských infekčních odděleních či klinikách. Jejich úkolem je zajistit komplexní péči o PLWH v regionu, ale i mimo něj. Velký důraz je kladen na mezioborovou spolupráci s využitím příslušných odborníků jednotlivých specializací, včetně psychologů a stomatologů.
V průběhu posledních dvou dekád se pro léčbu infekce HIV vytvářejí mezinárodní i národní doporučené postupy, které reflektují aktuální možnosti vycházející z robustně postavených klinických studií. V průběhu posledního desetiletí se postupně optimalizovala léčba HIV s využitím trojkombinačních režimů. Ne vždy je však nutné ji používat trvale. Studie ukázaly, že pacienti dlouhodobě stabilizovaní na trojkombinačním režimu mohou profitovat i z režimů dvojkombinačních. Některé dvojkombinační režimy lze podle výsledků studií použít i jako režimy iniciální. Takovým přípravkem je např. dvojkombinace dolutegraviru 50 mg a lamivudinu 300 mg (přípravek DOVATO). Přehled aktuálně užívaných monokomponentních, dvousložkových a třísložkových antiretrovirotik je uveden v tabulkách 1 a 2.
Nové léčebné přípravky druhé generace
Ze skupiny nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) přibyly dva přípravky.
Doravirin (DOR, PIFELTRO 100 mg tbl.) byl zaregistrován v SÚKL dne 22. 11. 2018. Jeho kombinace s lamivudinem 300 mg a tenofovirem DF 300 mg nese název DELSTRIGO. Podává se jedna tableta denně, vždy ve stejnou dobu. V registračních studiích se prokázala non-inferiorita vůči jiným léčebným kombinacím. Přípravek je dobře tolerován a v současné době se rozšiřují jeho indikace.
Rilpivirin (RPV, nanopartikulární REKAMBYS 900 mg inj.) byl v SÚKL zaregistrován 17. 12. 2020. Původní lék s názvem EDURANT 25 mg tbl. byl již řadu let úspěšně užíván v léčebných kombinacích. Pro potřebu dlouhodobě trvající terapie byla připravena injekční léková forma s nanopartikulární suspenzí, která se podává intramuskulárně spolu s podobně připraveným nanopartikulárním kabotegravirem.
Další tři přípravky ze skupiny inhibitorů HIV integrázy
Biktegravir (B, BIC) je nový inhibitor integrázy HIV-1 i HIV-2 druhé generace. V únoru 2018 byl schválen americkým úřadem pro potraviny a léky (FDA) v kombinaci s emtricitabinem a tenofovirem alafenamidem (B/F/TAF – 50/200/25 mg) pro léčbu dospělých osob s infekcí HIV-1. Podává se jedna tableta jednou denně. Jeho účinnost, bezpečnost, snášenlivost a lékové interakce byly ověřeny ve čtyřech klinických studiích (GS-US-380- 1489, 1490, 1844 a 1878) s použitím srovnatelného komparátoru – dolutegraviru (DTG). Indikací B/F/TAF je infekce HIV-1 u osob: (1) dosud neléčených (s vysokým kardiovaskulárním rizikem, užívajících jinou nefrotoxickou medikaci, s osteoporózou/osteopenií nebo s výskytem fraktury z důvodu fragility kostí v anamnéze), (2) u virologicky suprimovaných nebo (3) u pacientů s virologickým selháním bez prokázané rezistence HIV na některou komponentu léku. Ve sledovaném období 144 týdnů nebyl ve studiích zjištěn vznik klinicky významné rezistence na BIC. Další studie, včetně poregistračních, probíhají.
Pro klinické užití je určen přípravek BIKTARVY (TAF + FTC + BIC 25/200/50 mg) tbl., který byl v SÚKL zaregistrován 21. 6. 2018.
Přípravek s obsahem dolutegraviru a lamivudinu (DTG + 3TC, DOVATO 50/300 mg tbl.) byl zaregistrován v SÚKL 1. 7. 2019. Užívá se jak u dosud neléčených PLWH, pokud jejich krevní hladina HIV RNA nepřesáhla 100 000 kopií/ml. Lze jej používat i v rámci simplifikace u osob dříve léčených jiným režimem, pokud není známa rezistence HIV na některou z komponent přípravku.
Kabotegravir (CAB, VOCABRIA 30 mg tbl., nebo nanopartikulární forma 600 mg inj.) byl v SÚKL zaregistrován 17. 12. 2020. Evropská léková agentura (EMA) udělila licenci v roce 2019 a lékové formy mají samostatné obchodní názvy VOCABRIA a REKAMBYS. V USA byla injekční forma léků kabotegravir a rilpivirin pod názvem CABENUVA, CAB + RPV 200/300 mg inj. zaregistrována FDA 21. 1. 2021. Jedná se o kombinaci INSTI a NNRTI s dlouhodobým působením, vhodnou pro léčbu i profylaxi. Dávkování i. m. jednou za 1 nebo 2 měsíce. V klinických registračních studiích byly oba přípravky podávány současně (200/300 mg). Ve studiích LATTE, ATLAS (i. m. aplikace jednou měsíčně), FLAIR (první měsíc každodenní aplikace p. o., dále jednou měsíčně i. m., po 96 týdnů) a ATLAS-2 (i. m. aplikace jednou za dva měsíce) se potvrdila dobrá účinnost, jen 1,6–2,1 % pacientů v závislosti na studii nedosáhlo virové suprese (VL < 50 c/ml). Podle výsledků studií může dojít k selhání této léčby u obézních (BMI nad 30), při existující rezistenci na rilpivirin a/nebo u subtypů HIV-1 A1 (běžných ve východní Africe a na Ukrajině) a A6 (převládající podtyp v Rusku). Nové injekční terapie vyžadují více času (aplikují se každé dva měsíce), speciální proškolení personálu a podmínky k zajištění chladového řetězce.
První přípravek ze skupiny kapsidových inhibitorů (CI)
Lenakapavir (LEN, SUNLENCA 300 mg tbl., 463,5 mg = 1,5 ml inj.) první inhibitor blokující HIV kapsidu, určený pro kombinační léčbu u osob léčených mnoha předchozími režimy, kde pro přítomnost multirezistentních variant HIV-1 selhávají současné léčebné režimy. První způsob podávání je: 1. den 927 mg (2× 1,5 ml) injekce + 2× 300 mg tbl. p. o., 2. den 2× 300 mg tbl. Druhý způsob podání: 1. a 2. den 2× 300 mg tbl. Dále 8. den 1× 300 mg tbl. a 15. den 927 mg (2× 1,5 ml) injekce. Díky dlouhému poločasu substance se další dávky 927 mg (2× 1,5 ml) aplikují každých 6 měsíců.
První přípravek ze skupiny inhibitorů translokace reverzní transkriptázy (NRTTI)
Islatravir (ISL, EFdA, MK-8591) je první inhibitor translokace reverzní transkriptázy (NRTTI). Ve studiích s doravirinem a lamivudinem (0,75/100/300 mg) vykazuje vysokou účinnost a je dobře tolerován. Dlouhý biologický poločas (T/2 = 120–200 h) a vysoká účinnost umožňují podávat nízké dávky jednou týdně. Zvažuje se i jeho vhodnost pro potřeby preexpoziční profylaxe (PrEP). Zatím je veden jako experimentální lék.
Oba poslední léky s dlouhým poločasem lenakapavir a islatravir by výhledově mohly být podávány ve formě implantátů dokonce jednou ročně, nebo jako subkutánní injekce dvakrát ročně.
Skupina inhibitorů vstupu (EI)
Fostemsavir (FOS, RUKOBIA 600 mg tbl.) je proléčivo, které je in vivo hydrolyzováno na aktivní složku, temsavir. Ten se váže přímo na podjednotku gp120 v glykoproteinu gp160, tvořícím obalovou strukturu HIV-1 a selektivně inhibuje interakci mezi virem a buněčným receptorem CD4, čímž zabraňuje vstupu viru do hostitelských buněk a jejich infikování. Je určen především pro záchrannou léčbu. Užívá se v dávkování 2× 1 tbl. v kombinaci s dalšími ART k léčbě infekce multirezistentními HIV-1 u dospělých, pro něž jinak není možné vytvořit supresivní antivirový léčebný režim. Nejzávažnějším pozorovaným nežádoucím účinkem byl imunorestituční zánětlivý syndrom. V ČR je t. č. podáván dvěma pacientům s multirezistentními HIV-1.
Skupina inhibitorů vstupu (EI) se rozšířila o další přípravek, tentokrát ze skupiny monoklonálních protilátek (mAb)
Ibalizumab (TMB-355, Trogarzo® 200 mg) inj. je ve své třídě první humanizovaná monoklonální protilátka IgG4, která se váže na doménu 2 na primárním receptoru CD4, nezbytném pro vstup HIV-1 do cílových CD4 pozitivních buněk. Funkce těchto buněk jsou i po navázání plně zachovány. Indikací je pokročilá infekce HIV, vyvolaná multirezistentními kmeny, u nichž se nedaří vytvořit potřebný supresivní režim. Kombinuje se s dalšími antiretrovirovými léky. Přestože ji FDA zaregistrovala již v březnu 2018 a EMA o něco později, je dosud užívána velmi málo (mj. pro vysokou pořizovací cenu). Iniciální nasycovací dávka 2 g je následována dávkou 800 mg každé 2 týdny.
Optimalizace léčby
Výsledky studie START, publikované v roce 2015 prokázaly, že ART je nutno zahajovat v časné fázi, co nejdříve po zjištění HIV pozitivity. Prokázalo se, že zahájení ART bezprostředně po potvrzení HIV pozitivity může zmenšit rezervoáry HIV, a to až 100×. Rezervoáry HIV jsou především lymfatické tkáně, obsahující tzv. klidové CD4+ lymfocyty T. Tyto buňky mají dlouhý poločas života a HIV je uložen v jejich genomu ve formě provirové DNA. HIV se v rezervoárech může množit, neboť mohou být pro ART hůře dostupné. V jedné metodicky dobře postavené studii se prokázalo, že v prvních dvou týdnech infekce HIV (etapy Fiebig I–II) jsou tyto rezervoáry, lokalizované v lymfatických uzlinách a lymfoidních tkáních včetně střevní, pro ART dostupné a díky tomu mohou být významně zredukovány. Úplná eliminace rezervoárů však zatím možná není.
Výhledy
V posledních letech se pozornost vědců zaměřuje na novější cíle replikačního cyklu HIV, simplifikaci režimů a látky působící dlouhodobě, umožňující méně časté dávkování než antiretrovirotika užívaná v perorálních každodenních režimech. Pozornost byla věnována také široce působícím neutralizujícím protilátkám, použitelným pro záchrannou léčbu osob s vysoce rezistentními kmeny HIV.
Závěr
Od objevu původce AIDS uplyne v letošním roce 40 let. Za uvedené období se virem HIV nakazilo bezmála 80 milionů osob, z nichž přibližně polovina již v souvislosti s onemocněním zemřela. Léčebné strategie se v průběhu uvedených let vyvíjely a měnily podle výsledků klinických studií. Zlomový byl rok 1996, kdy byla zavedena kombinovaná antiretrovirová léčba (ART), blokující přesně definovaná místa replikačního cyklu HIV. Aktuální léčebné standardy jsou zaměřeny na současné zablokování několika míst replikačního cyklu HIV, především na funkce virových enzymů – reverzní transkriptázu, integrázu nebo proteázu. Dnes je zcela zřejmé, že eradikace onemocnění, díky biologickým vlastnostem HIV, nebude jednoduchá. Léčba infekce HIV se stále vyvíjí, poznávají se další možná místa zásahu a důraz je kladen především na vysokou účinnost, bezpečnost, vysokou genetickou bariéru pro vznik rezistence a na simplifikované podávání léků v pokud možno jedné denní dávce jednou denně. Kromě standardních perorálních přípravků jsou již k dispozici i některá injekčně podávaná antiretrovirotika.
Literatura u autora.
doc. MUDr. Dalibor Sedláček, CSc.
Klinika infekčních nemocí a cestovní medicíny LF UK a FN Plzeň