Problematika primární biliární cholangitidy je jedním z témat, jemuž se pravidelně věnují hepatologické odborné akce. Nejinak tomu bylo i letos, kdy se v rámci 50. májových hepatologických dnů odborníci zaměřili na úskalí diagnostiky a léčbu tohoto autoimunitního onemocnění kyselinou obeticholovou ve druhé linii. V článku přinášíme souhrn poznatků, které zazněly na satelitním sympoziu společnosti AOP Health. Odborným garantem sympozia byl prezident kongresu a předseda České hepatologické společnosti prof. MUDr. Radan Brůha, CSc.
První a druhá linie léčby primární biliární cholangitidy
Primární biliární cholangitida (PBC) je chronické, imunologicky podmíněné, progredující jaterní onemocnění, které vede k destrukci malých žlučovodů, cholestáze, progresivní jaterní fibróze a v konečné fázi až k selhání jater. Včasná a účinná terapie je klíčovým faktorem ovlivnění prognózy.
O zkušenosti, data a kazuistiky pacientek s PBC se podělily MUDr. Libuše Husová, Ph.D., z CKTCH Brno a MUDr. Soňa Fraňková, Ph.D., z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM Praha.
V úvodu MUDr. Husová shrnula hlavní informace týkající se terapie tohoto onemocnění.
Základem léčby 1. linie je kyselina ursodeoxycholová (UDCA). Bohužel čtvrtina až polovina pacientů má neadekvátní odpověď nebo tuto léčbu netoleruje. Pro léčbu 2. linie je schválená kyselina obeticholová (OCA). OCA selektivně aktivuje nukleární receptory FXR v játrech, čímž se snižuje zánětlivý a fibrotický proces, omezuje množství cirkulujících žlučových kyselin. Její účinek je komplexní, působí na zánětlivou, cholestatickou i fibrotickou složku onemocnění. Léčba pomocí OCA je od roku 2019 v ČR dostupná v 11 hepatologických centrech, nyní již ve 12 centrech.
Indikacemi OCA je léčba PBC v kombinaci s UDCA u pacientů s nedostatečnou odpovědí na UDCA, případně ji lze podávat v monoterapii u nemocných, kteří léčbu UDCA netolerují. OCA není vhodná pro pacienty s dekompenzovanou jaterní cirhózou.
Kdo je vhodný pro léčbu kyselinou obeticholovou?
O tom, které pacienty posílat do center pro léčbu OCA, informovala účastníky MUDr. Soňa Fraňková.
Pro diagnózu PBC je třeba splnit alespoň 2 ze 3 kritérií:
- ALP > 1,5× norma > 24 týdnů;
- pozitivita AMA (titr > 1 : 40) nebo pozitivita anti-sp 100 a anti-gp 210 subtypů ANA;
- histologický nález postižení interlobulárních žlučovodů nehnisavou (nonsupurativní) obstruktivní cholangitidou.
Mezi další diagnostické pomocné markery patří například GGT, bilirubin, albumin.
Pro vyhodnocení odpovědi na léčbu 1. linie UDCA se využívají nejčastěji Barcelonská nebo Pařížská kritéria. Při nedostatečné odpovědi nebo netoleranci UDCA je vhodné nemocného odeslat co nejdříve do centra, které může poskytnout léčbu 2. linie.
Pro zahájení léčby druhé linie OCA je potřebná:
- správně stanovená diagnóza PBC – zde MUDr. Fraňková apelovala na ověření diagnózy: v případě podezření na PBC a při negativitě AMA protilátek má stále diagnostickou úlohu jaterní biopsie;
- nepřítomnost dekompenzovaného jaterního onemocnění;
- neúčinnost UDCA podávané alespoň 1 rok v adekvátní dávce, nebo intolerance UDCA;
- sérová aktivita ALP vyšší než 1,67násobek horní hranice normy;
- a/nebo zvýšená sérová koncentrace celkového bilirubinu, avšak nižší než 2násobek horní hranice normy.
MUDr. Fraňková poté prezentovala typické příklady pacientek s PBC ze své praxe, na nichž ilustrovala benefit léčby 2. linie.
Kazuistika 1
U pacientky (nar. 1969) byly v roce 2014 zjištěny zvýšené jaterní testy. Z důvodu onemocnění jater pobírala částečný invalidní důchod. Ačkoli přestala zcela pít alkohol, jaterní testy (ALP, GGT) přetrvávaly vysoké. Pociťovala zvýšenou únavu a svědění kůže, ikterická nebyla. V roce 2015 potvrzena pozitivita AMA, následně v roce 2016 stanovena diagnóza PBC se středním stupněm fibrózy. Zahájena léčba UDCA. Došlo k mírnému poklesu jaterních testů, ALP přetrvávala zvýšená, v květnu 2019 vzestup ALP na 4,43 µkat/l, čímž byla splněna indikační kritéria k podání OCA. Na kombinaci UDCA a OCA se aktivita ALP normalizovala. Došlo k ústupu únavy, padání vlasů a svědění, což pacientce umožnilo pracovat znovu na plný úvazek.
Kazuistika 2
Pacientka (nar. 1948) měla dlouhodobě zvýšené jaterní testy a cítila se unavená. Léčila se pro osteoporózu, v minulosti kompresivní fraktura obratlů. V roce 2018 zjištěna pozitivita AMA. Jaterní biopsií diagnostikována PBC, dále zjištěna biopsií cirhóza, splenomegalie, jícnové varixy. Léčba UDCA netolerována (bolesti břicha a průjem). V roce 2020 zahájena léčba OCA. V té době bilirubin 19 µmol/l, AST 0,97 µkat/l, ALT 0,76 µkat/l, ALP 4,93 µkat/l, GGT 4,59 µkat/l, tuhost jater 34,8 kPa (FibroScan). Pacientka měla občasný mírný pruritus, který nevedl k přerušení léčby. Za rok od zahájení léčby OCA došlo k úplné normalizaci ALP, po 2 letech léčby pokles tuhosti jater na 26 kPa.
Kdy ukončit léčbu primární biliární cholangitidy?
V závěru svého příspěvku MUDr. Fraňková seznámila s kritérii pro ukončení léčby PBC:
- pokud ve 3. měsíci léčby nedošlo k poklesu o více než 10 % výchozí hodnoty ALP;
- pokud je ve 12. měsíci nepřerušované léčby OCA sérová aktivita ALP je vyšší než 1,67× horní hranice normy a/nebo sérová koncentrace celkového bilirubinu je vyšší než horní hranice normy;
- pokud se objeví závažné nežádoucí účinky, zejména progreduje jaterní dysfunkce.
Úspěšnost terapie musí být pravidelně přehodnocena po 3, 6 a 12 měsících léčby.
Druhá linie léčby primární biliární cholangitidy: data z ČR
Data z ČR týkající se 2. linie léčby PBC z 11 center v České republice představila MUDr. Husová. Od srpna 2019 byla terapie OCA zahájena celkem u 98 pacientů, z toho bylo 91 žen. K ukončení léčby došlo u 54 %, přičemž nejčastější příčinou ukončení (74 %) bylo nesplnění úhradových podmínek a nejčastěji to bylo ve 3. měsíci léčby (53 %). Pro nežádoucí účinky byla terapie ukončena v 17 %, ponejvíce šlo o pruritus. Po 18 měsících léčby zůstala na terapii OCA polovina pacientů. Pokles ALP po roce léčby byl statisticky významný (o více než 40 %), přičemž rozdíl v poklesu ALP u pacientů pokračujících v léčbě oproti těm, u nichž byla léčba ukončena, byl minimální – 40,3 vs. 39,1 (grafy 1 a 2), jak zdůraznila MUDr. Husová.
Úskalí spojená s indikačními kritérii pro nasazení OCA i benefit pokračující léčby prezentovala v následujících kazuistikách.
Kazuistika 3
Žena (nar. 1963) byla v roce 2010 odeslána k vyšetření na CKTCH pro cholestatickou jaterní lézi. Na základě laboratorního vyšetření a jaterní biopsie byla stanovena diagnóza PBC AMA M2 pozitivní. Byla nasazena UDCA. Další hodnoty mapují průběh hodnot v letech 2019–2023, kdy byla pacientka léčena OCA. OCA byla nasazena v roce 2019 a po roce vysazena pro nesplnění podmínek úhrady.
Vstupní hodnoty: ALP 8,88 µkat/l, GGT 12,66 µkat/l.
Po 3 měsících léčby: ALP 3,89 µkat/l, GGT 4,34 µkat/l, (pokles ALP o 43 %) – pokračuje v terapii.
Po roce léčby: ALP 3,39 µkat/l, GGT 4,05 µkat/l – léčba OCA ukončena, nesplněna kritéria (ALP bez poklesu pod 1,67× ULN).
Za rok po vysazení OCA: ALP 5,82 µkat/l, GGT 12,05 µkat/l.
Vývoj laboratorních hodnot mapuje graf 3.
U pacientky po vysazení OCA došlo k progresi jaterních testů a zvýšení jaterní tuhosti. Podle MUDr. Husové vyvstává otázka, jak dále léčit, jestliže pacienta nesplňuje indikační kritéria pro pokračování v léčbě OCA, a zda jsou takto nastavená kritéria optimální.
Kazuistika 4
Žena (nar. 1965) je sledována od roku 2003 pro PBC (AMA M2 pozitivní).
V listopadu 2019 indikována k terapii OCA pro nedostatečnou odpověď na UDCA: ALP 3,15 µkat/l, GGT 4,32 µkat/l.
Po 3 měsících: GGT 2,25 µkat/l, ALP 2,74 µkat/l – pokles o 13 %, pokračuje v terapii.
Po roce: GGT 2,66 µkat/l, ALP 2,73 µkat/l – pokles pod 1,67násobek horní hranice normy – možno pokračovat v terapii.
Po 2 letech: GGT 2,07 µkat/l, ALP 2,21 µkat/l – možno pokračovat v terapii.
Kazuistika 4 ilustruje, že pokles ALP při pokračující terapii OCA je sice pozvolný, ale stále významný, neboť se přibližuje normálním hodnotám (graf 4).
Přednášející dále vyzdvihla benefit transplantace u indikovaných nemocných s PBC. V České republice představují transplantace pro cholestatické příčiny 17 %, z toho 7 % jde na vrub právě PBC. Transplantace jater prodlužuje nemocným život, přičemž rekurence onemocnění není častá.
V závěru MUDr. Husová shrnula: OCA je účinný lék zlepšující prognózu pacienta a současně jediný schválený lék PBC v 2. linii. Bohužel jde také o jediný lék, který je nutno vysadit při nesplnění podmínek úhrady i při poklesu jaterních testů a stabilizaci elasticity jater. Úhradové podmínky je přitom nutno splnit nejen při zahájení, ale rovněž v průběhu léčby každých 6 měsíců.
Data ze studií a reálné praxe
Klinická data a zkušenosti ze zahraničí prezentoval v dalším příspěvku doc. MUDr. Jan Šperl, CSc., z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM Praha. V úvodu zdůraznil, že včasná diagnostika a léčba vede k oddálení komplikací a progrese PBC. Potvrdila to rozsáhlá desetiletá studie autorů Harms et al. z roku 2019, v níž se porovnávalo přežití ve skupině pacientů s UDCA vs. bez UDCA v celkovém souboru téměř 4 tisíc pacientů z 8 zemí. Další studie těchto autorů ukázala, že po první závažné komplikaci přežití pacientů léčených UDCA prudce klesá.
Data o účinnosti OCA vycházejí ze tří klinických studií (POISE + prodloužená fáze OLE a CoPEC). Jak konstatoval doc. Šperl, poněkud nešťastným krokem bylo přenesení ambiciózního cíle studie POISE do úhradových kritérií, čímž se omezila možnost podávání léku pacientům, kteří z něj mohou profitovat.
Mezi ukazatele účinnosti OCA z reálné praxe patří zejména významný pokles ALP (20–30 %), bilirubinu (11 %) a ostatních biochemických ukazatelů (ALT, AST, GGT, IgM), stejně jako stabilizace hodnot albuminu, trombocytů, FIB-4 a APRI. Potvrdila to data ze tří kohort pacientů s PBC (italská, kanadská a španělská).
Studie CoPEC
CoPEC představuje podle doc. Šperla precizní metodologicky robustní analýzu porovnávající pacienty s PBC léčené OCA ve studii POISE s pacienty z reálné klinické praxe (se stejnými kritérii).
V této studii prokázala OCA významné a trvalé snížení markerů progrese onemocnění. Pacienti léčení OCA měli během 6letého sledování významně vyšší přežití bez transplantace a výraznější snížení jaterní dekompenzace a úmrtí ve srovnání s neléčenými pacienty z externí kontroly. OCA byla ve studii spojená se snížením nutnosti transplantace jater a úmrtí o 70 %. Ukázalo se také, že redukce rizika nezávisí na stavu cirhózy. Léčba OCA je spojena se snížením počtu dekompenzací, jaterních transplantací a úmrtím ve srovnání s GLOBAL-PBC Study (graf 5). OCA prokázala významné a trvalé snížení markerů progrese onemocnění a příznivý vliv na důležité ukazatele cholestázy.
Závěrem doc. Šperl shrnul, že PBC je chronické progredující onemocnění s plíživým průběhem, který občas neumožní včas rozpoznat progresi. Důležité je u nemocných pravidelně kontrolovat biochemické ukazatele, zejména ALP a bilirubin. V případě nedostatečné odpovědi na UDCA pak zahájit léčbu 2. linie, která je dostupná v centrech.
Klinický význam antimitochondriálních protilátek
Antimitochondriální protilátky (AMA) jsou významným diagnostickým markerem primární biliární cholangitidy (PBC). Jejich zvýšené titry jsou pro PBC typické, ale objevují se rovněž při dalších autoimunitních chorobách. Blíže o AMA informoval prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., ze IV. interní kliniky a Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze.
AMA byly poprvé popsány roku 1965 právě u nemocných s PBC. Rozlišuje se 9 typů (anti-M1–9), přičemž pro PBC jsou typické anti-M2 (event. anti-M4, anti-M8 a anti-M9). Dále se AMA vyskytují například u syfilis, myokarditidy, revmatických, jaterních či léky navozených onemocnění.
Hlavní cílovou strukturou pro AMA protilátky je E2 podjednotka pyruvátdehydrogenázového komplexu (PDC-E2). Ten se fyziologicky vyskytuje v mitochondriální membráně, avšak u nemocných s PBC je exprimován na biliárních epiteliích, kde AMA vyvolávají autoimunitní epitelitidu.
Pozitivita AMA se v běžné praxi vyskytuje u 0,5–4 % vyšetřovaných, rozptyl je dán typem a senzitivitou vyšetřovací metody a výběrem populačního vzorku. Z 1 841 pacientů, kteří byli imunologicky vyšetřeni v roce 2022 ve VFN v Praha, byla pozitivita AMA zjištěna u 4,9 %. V případě revmatologických onemocnění byly AMA v různých studiích potvrzeny například u SLE, sklerodermie zánětlivé myopatie, z jaterních chorob to byly hepatitidy B a C, NAFLD a NASH.
V případě PBC jsou AMA přítomny u 95 % pacientů, ale zjišťovány jsou také u 1 % běžné populace, přičemž 5letá incidence PBC u AMA pozitivních jedinců dosahuje 10 %. Hypoteticky má tak 100 tisíc osob v ČR pozitivní AMA, 2 tisíce osob PBC a dalších 10 % vyvine PBC v příštích letech.
Z hlediska prognózy se ukazuje, že AMA nemají vztah k úspěšnosti léčby PBC, avšak titr AMA se snižuje v odpovědi na léčbu UDCA. Paradoxně mají AMA negativní pacienti s PBC horší prognózu onemocnění. AMA se dále vyskytují prakticky u všech nemocných s PBC po transplantaci, nemají však vztah k rekurenci onemocnění. AMA pozitivní asymptomatičtí jedinci mají nižší očekávanou délku života.
Antimitochondriální protilátky lze tedy podle autora sdělení považovat za významný diagnostický, ale nikoli prognostický marker PBC. Jejich výskyt v běžné populaci je nezanedbatelný a představují riziko budoucího vzniku a rozvoje PBC. Současně jsou markerem vyšší mortality. Vzhledem k ceně vyšetření AMA je jejich stanovení nevhodné pro celopopulační screening, nicméně by měly být vyšetřeny u všech pacientů s elevací cholestatických jaterních enzymů, dále u příbuzných pacientek s PBC a u nemocných s některými autoimunitními onemocněními.
MUDr. Andrea Skálová