Kardiovaskulárních onemocnění na podkladě aterosklerózy jsou i přes klesající incidenci nejčastější příčinou úmrtí v průmyslově vyspělých zemích. Zásadní úlohu v rozvoji aterosklerózy mají její rizikové faktory. Aktuálně doporučovaný management pacienta s rizikovými faktory aterosklerózy je popsán v doporučených postupech pro kardiovaskulární prevenci, z nichž dominantně předkládaný souhrn čerpá. Zásadní roli hraje zhodnocení rizikových faktorů jedince do celkového kardiovaskulárního rizika, od kterého se poté odvíjí doporučení stran režimových opatření a farmakologické léčby jednotlivých rizikových faktorů. Cílem nastavených opatření je dosáhnout optimální kontroly přítomných rizikových faktorů, a tím redukovat celkového kardiovaskulární
riziko.
Kardiovaskulární (KV) choroby představují závažný zdravotně-socio-ekonomický problém. Incidence kardiovaskulárních onemocnění na podkladě aterosklerózy(ASKVO) a mortalita na tato onemocnění v Evropě klesají, i tak ale zůstávají hlavní příčinou úmrtnosti a nemocnosti. Tento pokles je pravděpodobně způsoben jak změnou životního stylu populace, tak pokrokem v možnostech léčby.
Prevence rozvoje ASKVO
Ateroskleróza je definována jako chronické zánětlivé onemocnění tepenné stěny vznikající jako reakce na poškození endotelu, které vede v důsledku akumulace lipidů a dalších částic spolu s vlivem imunitního systému k morfologickým a funkčním změnám cévní stěny. Nejedná se v pravém slova smyslu o systémové onemocnění, neboť ateroskleróza dominantně postihuje tepny středního a velkého kalibru v určitých lokalizacích (věnčité, karotické, pánevní + dolních končetin a Willisova okruhu). Poslední desetiletí bývají označována jako období pandemie civilizačních chorob. Ateroskleróza je často mezi těmito chorobami uváděna.
Bylo však prokázáno, že ateroskleróza provází lidstvo již tisíce let. Zásadní roli v rozvoji aterosklerotického postižení hrají rizikové faktory – arteriální hypertenze, dyslipidemie, kouření, diabetes mellitus, abdominální obezita atd. Prevenci KV chorob, především ASKVO, jsou věnovány doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti z roku 2021. Podle těchto aktuálních postupů je doporučeno stanovení 10letého rizika fatálního a nefatálního KV onemocnění u všech osob bez známého ASKVO, diabetes mellitus (DM), chronického onemocnění ledvin (CKD), arteriální hypertenze (AH) či vrozené poruchy metabolizmu lipidů podle tabulek SCORE2 či SCORE2-OP. Pacientům s již známým ASKVO, DM, CKD, AH či genetickou poruchou metabolizmu lipidů je doporučeno toto riziko podle uvedených skórovacích systému stanovit (tabulka 1).
Tyto osoby jsou podle doporučení považovány za osoby ve vysokém či velmi vysokém riziku KV příhody. Všem osobám bez ohledu na jejich KV riziko jsou doporučována opatření ve smyslu zdravého životního stylu, spočívající ve vyvážené stravě středomořského typu, dostatečné pohybové aktivitě, nekuřáctví a velmi střídmé konzumaci alkoholu. Pro pacienty bez rizikových faktorů KV chorob je cílem těchto opatření jejich vzniku zamezit či jejich nástup v čase oddálit. U pacientů s již známými rizikovými faktory je pak, v případě že uvedená režimová opatření nevedou k jejich korekci, doporučena léčba vedoucí k optimální korekci rizikového faktoru/faktorů. Farmakologická léčba jednotlivých rizikových faktorů je součástí doporučených postupů pro dané onemocnění/rizikový faktor.
Patogeneze aterosklerózy, dělení a charakteristiky typů aterosklerotických plátů
Ateroskleróza je chronický imunitně-zánětlivý proces, který je spouštěn poškozením intimy. Jako reakce na endoteliální poškození dochází k produkci adhezivních molekul s následným zachytáváním T lymfocytů a monocytů. Tyto buňky následně migrují do subendoteliálního prostotu. Zde makrofágy pohlcují oxidované lipoproteiny, především LDL (low-density-lipoprotein) cholesterol, za vzniku pěnových buněk. Postupnou akumulací pěnových buněk dochází ke vzniku tukových proužků. Další fáze je spojena s rostoucí extracelulární akumulací lipidů, vzniká ateromatózní plát. Ten se poté proliferací hladké svaloviny, kolagenu a kalcifikováním stává fibroateromatózním. Těžkými degenerativními změnami fibroateromatózních plátů (defekty povrchu plátu, krvácení do plátu) vznikají komplikované léze.
Komplikované léze jsou místem vzniku trombózy v lumen cévy. Tato trombotická okluze se pak klinicky projevuje jako akutní cévní příhoda (infarkt myokardu – IM), ischemická cévní mozková příhoda (iCMP), končetinová ischemie, viscerální ischemie atd. (obrázek 1), patologicko-anatomická klasifikace aterosklerotických plátů má šest typů (tabulka 2). Aterosklerotické pláty můžeme též dělit na stabilní a nestabilní. Toto dělení odráží složení a charakter plátu. Stabilní léze mají nízký obsah tuků a nemají tendenci k ruptuře s následnou trombózou, je pro ně typické postupné zužování lumen cévy. Nestabilní léze jsou naopak bohaté na lipidy a mají tendenci k ruptuře s následnou trombózou.
Rizikové faktory aterosklerózy
Rizikových faktorů aterosklerózy bylo v posledních desetiletích identifikováno několik desítek až stovek. Tradičně je dělíme na ovlivnitelné a neovlivnitelné (tabulka 3). Hlavními kauzálními a modifikovatelnými faktory ASKVO jsou lipoproteiny (nejvýznamnější LDL cholesterol), vysoký tlak krve (TK), kouření cigaret, diabetes mellitus a obezita.
LDL cholesterol
LDL cholesterol je zcela zásadním kauzálním faktorem aterosklerózy, potažmo ASKVO, což bylo prokázáno v celé řadě studií. Existuje přímý vztah mezi dosaženou hladinou LDL cholesterolu a poklesem cévního rizika bez ohledu na jeho vstupní koncentraci. Pokles LDL cholesterolu o 1 mmol/l snižuje např. riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) o 35 % a iCMP o 23%. Platí tedy LDL paradigma „čím níže, tím lépe“. Ve studiích s novými potentními hypolipidemiky (inhibitory PCSK9, inklisiran) byly vyvráceny obavy z „důsledků“ příliš nízkého LDL cholesterolu v podobě předčasného rozvoje demence apod. Absolutní přínos ze snížení LDL cholesterolu závisí na absolutním riziku ASKVO a na absolutním snížení LDL cholesterolu.
Krevní tlak
Vysoký TK, definovaný systolickým TK ≥ 140 mm Hg a/nebo diastolickým TK ≥ 90 mm Hg měřeným v ordinaci, je hlavní příčinou ASKVO a celosvětově jednou z nejčastějších příčin morbidity a mortality. Kromě ASKVO je významným rizikovým faktorem dalších KV chorob (srdeční selhání, fibrilace síní, CMP, CKD). Pokles systolického krevního tlaku o 10 mm Hg nebo diastolického o 5 mm Hg vede k redukci rizika KV příhody o 20 %, celkové mortality o 10–15 %, mozkové mrtvice o 35 %, koronární příhody o 20 % a srdečního selhání o 40 %.
Kouření cigaret
Kouření cigaret je jak známo rizikovým faktorem celého spektra onemocnění od KV po onkologická. Zhruba polovina kuřáků umírá v důsledku tohoto návyku. Je prokázáno, že kouření zkracuje průměrnou délku života o zhruba 10 let. Pasivní kuřáctví je také spojeno se zvýšeným rizikem KV onemocnění. Kuřáci mladší 50 let mají 5× vyšší KV riziko než nekuřáci. Kouření je také významným rizikovým faktorem pro roky života poznamenané onemocněním.
Diabetes mellitus
Všechny formy diabetu včetně prediabetu jsou nezávislými rizikovými faktory pro ASKVO. V závislosti na úrovni kontroly diabetu zvyšují toto riziko přibližně 2×. Diabetici 2. typu mají často i další rizikové faktory (AH, DL, obezita). I v tomto případě dochází kumulací rizikových faktorů k násobení celkového KV rizika.
Obezita
Epidemie obezity je v posledních letech celosvětový, tedy celospolečenský problém. Hodnota BMI stoupá celosvětově jak v populaci dětí, tak dorostu i dospělých. Je prokázáno, že obezita má silný vztah k riziku rozvoje ASKVO a diabetu 2. typu.
Stanovení kardiovaskulárního rizika
Aktuální doporučené postupy pro KV prevenci doporučují ke stanovení KV rizika inovované tabulky SCORE2, které stanovují 10leté riziko fatálních nebo nefatálních příhod u zdánlivě zdravé populace ve věku 40–69 let s rizikovými faktory, které dosud nebyly léčeny nebo byly stabilní po řadu let. U pacientů nad 70 let pak doporučují ke stanovení téhož využití tabulky SCORE2-OP. Česká republika patří na základě mortalitních statistik na KV onemocnění mezi země s vysokým rizikem KV onemocnění, proto je doporučeno pro stanovení využívat varianty tabulek SCORE2 a SCORE2-OP pro země s vysokým rizikem KV onemocnění (obrázek 2). Ke zhodnocení rizika dosazujeme do tabulek SCORE2 hodnoty systolického TK, non-HDL cholesterolu, věk, pohlaví a ne/kuřáctví. Na základě vyhodnoceného rizika rozřazujeme osoby do skupin s nízkým, středním, vysokým a velmi vysokým rizikem KV příhody. U každého pacienta bychom však navíc měli kalkulovat i s ev. modifikátory tohoto rizika (psychosociální faktory, etnicita, životní prostředí). Toto vyhodnocení je klíčové pro další postup léčby u daného jedince – ne/zahájení léčby a stanovení jejího cíle pro daný rizikový faktor (tabulka 4).
Ovlivnění rizikových faktorů aterosklerózy
Soubor opatření, jejichž cílem je ovlivnit rizikové faktory daného jednotlivce, by měl být s pacientem diskutován. Cílem této diskuze je navázání vztahu pacient-lékař, který by měl pomoci motivovat pacienta ke změně životního stylu a dodržování navržených opatření. Při diskuzi s pacientem o potřebných opatřeních je důležité odhadnout jeho reálné fyzické a mentální možnosti. Navrhování pro pacienta nesrozumitelných či fyzicky nesplnitelných opatření vzájemnou důvěru nabourává, pacient neví/neumí/nemůže doporučení plnit, což poté vede k nedosažení předpokládaných cílů.
Opatření je tedy potřeba komunikovat srozumitelně (laicky), vysvětlovat důvody navrhovaných opatření a stanovovat reálné cíle, které jsou ověřitelné. Ovlivňování rizikových faktorů aterosklerózy je na rozdíl od léčby jiných chorob (bakteriální onemocnění apod.) záležitost dlouhodobá, ve své podstatě doživotní. Z tohoto důvodu je dlouhodobá adherence k těmto opatřením jedinou možností optimálního ovlivnění rizikových faktorů. K ovlivňování rizikových faktorů aterosklerózy vždy a u všech využíváme nefarmakologická opatření. V případě, že tato nefarmakologická opatření nestačí a/nebo u specifikovaných skupin pacientů, využíváme léčbu farmakologickou.
Nefarmakologická opatření
Základem nefarmakologických opatření je úprava životního stylu. Pohybová aktivita snižuje mnoho rizikových faktorů až na výjimky v podstatě u všech pacientů. Redukce tohoto rizika pokračuje v celém rozsahu objemu pohybové aktivity (tabulka 5). Největší přínos má pohybová aktivita u nejméně aktivních jedinců. Stravovací návyky ovlivňují riziko cestou struktury příjmu jednotlivých složek stravy (poměr podílu typu sacharidů/tuků/bílkovin, příjem soli atd.). Tato struktura totiž přímo ovlivňuje další rizikové faktory, jako TK, hmotnost apod. Charakteristiky zdravé stravy jsou uvedeny v tabulce 6.
Zanechání kouření je potenciálně nejefektivnější ze všech preventivních opatření a má pozitivní vliv v každém věku. Celkový zdravotní prospěch nekuřáctví je významně větší, pokud zahrneme s ním spojené snížení rizik nekardiovaskulárních chorob. Nekuřáctví má být podporováno u všech kuřáků bez ohledu na zdravotní stav, včetně kuřáctví pasivního.
Farmakologická léčba
Přehled farmakologické léčby všech jednotlivých hlavních rizikových faktorů aterosklerózy přesahuje možnosti rozsahu tohoto článku. Stejně jako v případě nefarmakologické léčby je však třeba zdůraznit nutnost farmakologické léčby všech rizikových faktorů aterosklerózy, pokud je indikována. Jedině komplexní ovlivnění všech rizikových faktorů aterosklerózy totiž vede k optimální redukci rizika s nimi spojeného. V rámci zaměření článku na kardiology proto dále uvádíme doporučení pro farmakologickou léčbu arteriální hypertenze a dyslipidemií.
Léčba arteriální hypertenze
Obecné principy nefarmakologické léčby arteriální hypertenze jsou shodné s nefarmakologickou léčbou rizikových faktorů ASKVO obecně a jsou popsány výše. Kromě nich se jak v minulosti, tak v současnosti zkoumají možnosti intervenční/přístrojové léčby arteriální hypertenze. Aktuálně renální denervace a aktivace/modulace baroreceptorů.
I přes nadějné výsledky některých klinických studií nejsou tyto metody pro běžnou klinickou praxi v tuto chvíli dostupné.
Nadále tedy platí, že mimo obecné zásady nefarmakologické léčby je zlatým standardem léčby arteriální hypertenze u absolutní většiny pacientů optimální fixní kombinační farmakologická léčba. Aktuální doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti preferují u většiny nově diagnostikovaných pacientů nasazení fixní dvojkombinační léčby již v prvním kroku. Farmakologická léčba by měla být podle aktuálních doporučených postupů zvážena již u pacientů s vyšším normálním TK v případě, že mají velmi vysoké kardiovaskulární riziko. Jednoznačně doporučena je u pacientů s hypertenzí 1. stupně, u kterých zůstávají zvýšené hodnoty TK i přes úpravu životního stylu, a to včetně pacientů mezi 65 a 80 lety, pokud léčbu dobře snášejí, a dále u všech pacientů s hypertenzí 2.–3. stupně. Cílového hodnoty TK jsou uvedeny ve schématu 1. Doporučenou optimální kombinací jsou léky obsahující inhibitor RAS (inhibitor ACE/AT1 blokátor) a blokátor kalciových kanálů či diuretikum. Nejsilnější data z klinických studií jsou dostupná pro kombinaci inhibitoru ACE + blokátoru kalciových kanálů. Prospěšnost této fixní kombinace prokázala např. vcelku recentní studie AVANGARD nebo studie ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH a STAR. Tato kombinace vede k dosažení optimálních hodnot TK u většiny hypertoniků. Dalším krokem by v případě nedosažení cílových hodnot TK nasazenou fixní dvojkombinací do tří měsíců od počátku léčby měla být intenzifikace léčby nasazením fixní trojkombinace inhibitor ACE/AT1 blokátor + blokátor kalciového kanálu + diuretikum. Postupné kroků a volbu jednotlivých léků ukazuje schéma 2. U pacientů s rezistentní hypertenzí (nemocní nedosahující optimální kontroly TK i přes pravidelné užívání trojkombinace různých antihypertenziv, z nichž jedno je diuretikum) by mělo být zváženo odeslání do specializovaného centra k dalšímu došetření.
Léčba dyslipidemií
Obecné principy nefarmakologické léčby dyslipidemií jsou shodné s nefarmakologickou léčbou rizikových faktorů ASKVO obecně a jsou popsány výše. U většiny pacientů je však nutné k dosažení cílových hodnot aterogenních lipoproteinů nasazení farmakologické léčby. Zlatým standardem farmakologické léčby dyslipidemií jsou dlouhodobě statiny. Představují léky volby u osob se zvýšeným rizikem ASKVO a zvýšenou koncentraci LDL cholesterolu či dalších aterogenních lipoproteinů. Doporučené postupy zdůrazňují nutnost individualizace léčby, titrace dávky k dosažení léčebných cílů a vhodnost kombinace, není-li možné maximální tolerovanou dávkou statinu cílových hodnot dosáhnout. Cílové hodnoty lipidů a lipoproteinů shrnuje tabulka 7. Preferenčně bychom měli využívat ty nejvíce „potentní“ statiny, tj. atorvastatin v dávce 40–80 mg nebo rosuvastatin v dávce 20–40 mg. V případě nedosažení cílových hodnot LDL cholesterolu maximální tolerovanou dávkou statinu je podle doporučených postupů indikováno nasazení inhibitoru vstřebávání cholesterolu – ezetimibu, ideálně ve fixní kombinaci se statinem. Velmi potentními léky dyslipidemií jsou inhibitory proprotein konvertázy subtilizin-kexin 9 (PCSK9i) – monoklonální protilátky alirokumab a evolokumab. Podle doporučení mají být zváženy, pokud nelze dosáhnout stanovených cílových hodnot při použití maximálně tolerované dávky statinu v kombinaci s ezetimibem. Jejich použití je v ČR vázáno nejen doporučenými postupy, ale také možností preskripce pouze specializovanými centry a ovlivněno specifickými podmínkami úhrady ze strany zdravotních pojišťoven.
Novým lékem běžné klinické praxe v léčby dyslipidemií je inklisiran. Inklisiran využívá syntetickou siRNA, která inhibuje jaterní tvorbu PCSK9. Doporučení pro jeho nasazení do léčby se shodují s indikacemi alirokumabu a evolokumabu. Jeho výhodou oproti monoklonálním protilátkám inhibujícím PCSK9 je menší frekvence subkutánního podávání a absence vazby preskripce na specializovaná centra. Stejně jako u alirokumabu a evolokumabu je jeho preskripce v ČR kromě doporučených postupů vázána úhradovými podmínkami zdravotních pojišťoven.
Další novinkou v léčbě dyslipidemií je kyselina bempedoová v perorální formě. I její indikace je shodná s monoklonálními protilátkami a inklisiranem. Stále velmi omezenou roli v léčbě dyslipidemií mají sekvestranty žlučových kyselin – pryskyřice (v ČR dostupný cholestyramin). Využíváme je u osob se statinovou intolerancí či u pacientů nedosahujících cílových hodnot LDL-C při další léčbě, případně u žen s familiární hypercholesterolemií v období těhotenství a laktace.
Algoritmus farmakologické léčby LDL cholesterolu podle aktuálních doporučení uvádí schéma 3. Toto schéma vzhledem k době vydání aktuálních doporučených postupů nezahrnuje inklisiran ani kyselinu bempedoovou.
Farmakologická léčba hypertriglyceridemie je doporučena u vysoce rizikových nemocných s ASKVO a hypertriglyceridemií nad 2,3 mmol/l. Základem léčby jsou opět statiny. U vysoce a velmi vysoce rizikových nemocných s hodnotami 1,5–5,3 mmol/l i při léčbě statinem by mělo být zváženo přidání omega-3 mastných kyselin. U osob s dosaženým cílovým LDL cholesterolem a triglyceridemií nad 2,3 mmol/l může být zváženo přidání fenofibrátu do léčby k zavedené léčbě statinem.
Kombinovaná léčba arteriální hypertenze a dyslipidemie
Arteriální hypertenze a dyslipidemie jsou velmi úzce propojené rizikové faktory, které se u pacientů často vyskytují zároveň. U většiny pacientů s nekomplikovanou arteriální hypertenzí a dyslipidemií je možno oba rizikové faktory léčit podáváním fixního kombinačního preparátu obsahujícího inhibitor RAS, blokátor kalciových kanálů a statin. Prospěšnost této kombinace byla prokázána např. ve studii ASCOT-LLM. Tato možnost je přínosná především z pohledu compliance/adherence k léčbě, kdy umožňuje dosahovat optimálních hodnot obou rizikových faktorů pomocí jedné tablety fixního kombinačního přípravku obsahujícího zároveň antihypertenziva a hypolipidemikum denně. Možnosti léčby nekomplikované arteriální hypertenze dyslipidemie jsou uvedeny ve schématu 4.
Závěr
Na KV onemocnění umírá v České republice 43 % mužů a 55 % žen. Nejčastější příčinou jsou ASKVO podmíněná jejich rizikovými faktory. Prevalence nezdravého životního stylu však zůstává vysoká a rizikové faktory ASKVO nedostatečně léčené, dokonce i u nemocných, kteří mají vysoké reziduální kardiovaskulární riziko. Cílem České kardiologické společnosti (ČKS) je v následujících deseti letech snížit mortalitu na KV choroby o dalších 5–8 %. Cílený pravidelný screening rizikových faktorů ASKVO a jejich včasná léčba s co nejrychlejším dosažením optimálních výsledků je jistě jednou z cest k tomuto cíli. Farmakologická léčba by měla být vedena moderními preparáty s prokázanou účinností a bezpečností jak v klinických studiích, tak v reálné praxi. Měla by být široce dostupná, dobře titrovatelná a vést k co nejjednoduššímu léčebnému schématu u většiny léčených. Právě nekomplikovanost léčby se ukazuje být jedním z důležitých článků vedoucích k dlouhodobě dobré adherenci k léčbě.
Literatura u autora.
MUDr. Milan Plíva
Kardiologické centrum Agel, Pardubice
Interní klinika Nemocnice Pardubice – Nemocnice Pardubického kraje a.s.