Transdermální náplasti jsou jednoduchou a pohodlnou aplikační formou léčiva, která zvyšuje compliance a zlepšuje kvalitu života pacienta. Umožňuje kontinuální podávání opioidů bez výrazných výkyvů sérové hladiny v léčbě chronické onkologické i neonkologické bolesti, a to i v případě gastrointestinálních obtíží či překážek. Výhodou je aplikace ve třídenních až sedmidenních intervalech podle produktu léčiva, která současně umožňuje kontinuální dodávku analgetika v rámci konceptu minimální efektivní analgetické koncentrace.
Bolest je součástí lidského života. Akutní bolest měla a má pro organizmus obrannou funkci. Vzniká stresová reakce organizmu aktivací osy kůra mozková–hypothalamus–kůra nadledvinek. Zvyšuje se tepová a dechová frekvence, dochází k nárůstu krevního tlaku, ke zvyšování glykemie k zajištění přísunu dostatečného množství kyslíku a výživy svalům i mozku. Současně se centralizuje krevní oběh, objevuje se vazokonstrikce splanchnických cév, viskozita krve roste. Všechny tyto změny jsou žádoucí v boji, ale v pooperačním období ne. Může dojít k nedostatečnému prokrvení střev a k translaci mikrobiální flóry do krve. Výsledkem mohou být závažné infekční komplikace, zhoršuje se hojení ran, prodlužuje se hospitalizace. Nedostatečně léčená akutní bolest může vést k senzibilizaci na bolestivé podněty, v důsledku pak až k chronicitě bolesti s existencionálním rozměrem postižení. Chronická bolest vždy člověka handicapuje. Moderní medicína nabízí pomoc v léčbě akutní i chronické bolesti.
Strategie léčby bolesti
Přístup k léčbě bolesti vychází ze třístupňového žebříčku Světové zdravotnické organizace (WHO), publikovaného poprvé v roce 1986 a původně určeného pro léčbu bolesti onkologické. Záhy byl přejat pro léčbu bolesti neonkologické, akutní i chronické.
Žebříček je tvořen třemi základními stupni terapie. První stupeň, pro nejméně intenzivní bolest, zahrnuje neopioidní analgetika, druhý stupeň, pro intenzivnější bolest, přidává k neopioidním analgetikům slabý opioid a ve třetím stupni je slabý opioid nahrazen opioidem silným. Celou terapii je možné doplňovat koanalgetiky (antikonvulziva, antidepresiva) pro léčbu specifických bolestivých stavů a adjuvantní medikací k potlačení nežádoucích účinků analgetik (antiemetika, laxativa). V indikovaných případech onkologické bolesti lze použít systém „elevátor“ (výtah), kdy při velmi intenzivní bolesti a předpokladu rychlého navyšování analgetik je možné druhý stupeň terapie (slabý opioid + neopioidní analgetikum) přeskočit a na neopioidní analgetika navázat přímo nízkou dávkou silného opioidu. V léčbě akutní bolesti uplatňujeme pravidlo „step down“, chronické bolesti „step up“.
V léčbě akutní bolesti požadujeme od analgetika rychlou a dostatečně silnou odezvu. Podle intenzity bolesti volíme až silné opioidy, tedy analgetika 3. stupně. Nejvhodnější je sestupně intravenózní, subarachnoidální, epidurální, intramuskulární a v poslední řadě perorální podání. Transdermální terapeutický systém (TTS) je nevhodný.
V léčbě chronické bolesti preferujeme neinvazivní přístup. Všeobecně je přijat koncept minimální efektivní analgetické koncentrace (MEAK), tj. snaha o udržení ustálené účinné koncentrace analgetika v krvi. Kontinuální dodávku opioidů k jednotlivým kompartmentům zajišťují moderní farmaceutické technologie – systémy s postupným uvolňováním (sustained release – SR, controlled release – CR, modified release – MR) pro morfin, hydromorfon, oxykodon a transdermální terapeutický systém (TTS) pro fentanyl a buprenorfin. Tyto technologie umožňují nízkofrekvenční dávkování po 12–24 hodinách, u transdermálního systému pro fentanyl 1× za 72 hodin a pro buprenorfin 1× za 3,5 dne, podle produktu dokonce 1× za týden. Ustálená hladina opioidu v krvi eliminuje jak jeho nežádoucí účinky (NÚ) spojené se špičkovou koncentrací, tak i četnost intervalů insuficientní analgezie při hladině nižší, než je MEAK. Takto vedená léčba zvyšuje compliance nemocného. Snižuje riziko závislosti.
Vývoj transdermálních aplikací analgetik
Poprvé byl náplasťovou formou podáván v roce 1980 skopolamin. Později byla náplasťová forma použita pro glyceryl trinitrát, lék s extrémně krátkou eliminační dobou (okolo 3 minut), jako jediná možnost udržení jeho vyrovnané hladiny. Lokální působení léku je známé u kapsaicinové nebo lidokainové náplasti. Transdermální způsob podávání léků má budoucnost u řady nemocí, kde právě kontinuální aplikace může zlepšit léčebné výsledky, protože zaručuje dlouhodobě stálou hladinu léku, např. u hypertenze, Parkinsonovy choroby atd. Náplasti s transdermálním přenosem opioidu (fentanylu a buprenorfinu) jsou velkým pokrokem pro léčbu velmi silné chronické bolesti.
Transdermální aplikace analgetika je velmi účinná metoda, při které jsou látky vstřebávány největším orgánem našeho těla – naší pokožkou.
Pokožka má mnoho funkcí. Kromě regulace teploty a detoxikace je nejdůležitější její bariérová funkce. Ve skutečnosti pokožka není zcela nepropustná. Mnoho látek prochází přes póry a potní žlázy a promíchávají se se sekrecí mazových žláz. Z vnějšího povrchu kůže se tak látky dostávají do lymfy, cévního systému a následně až do krevního oběhu. Hovoříme o transdermální absorpci. Prostřednictvím pokožky do těla proniká až 80 % účinných látek. Tablety a prášky jsou schopny do cílového místa dodávat pouze asi 50 % účinných látek v nich obsažených, zbytek ztrácí svoji účinnost při průchodu trávicím traktem.
Látka, kterou chceme podat transdermálně, musí projít vrstvami kůže do kapilární a lymfatické sítě v podkoží. Zásadní je průnik vrstvami rohovějících buněk, které jsou proloženy vrstvou vodní a lipofilní. Procházet mohou jen liposolubilní látky s malou molární hmotností. Množství pronikající látky za 24 hodin je závislé na fyzikálních zákonech, kde důležitou roli hraje koeficient permeability. Těmto podmínkám vyhovují dva opioidy, buprenorfin a fentanyl. Např. morfin je hydrofilní, má větší molární hmotnost než oba jmenované opioidy, a proto proniká kůží tisíckrát pomaleji než fentanyl. Pro transdermální přenos je tedy nevhodný. Pro transport kůží jsou důležité i lokální podmínky. Roli hrají individuální rozdíly, místní kapilární průtok a teplota (zvýšení teploty vede k rychlejšímu uvolňování a transportu). Rychleji proniká látka poraněnou kůží (stačí mikrotraumata po oholení).
Náplast, ze které se uvolňuje účinná látka, je konstruována v zásadě dvojím způsobem. První typ je rezervoárový, kdy je látka v gelovém médiu v rezervoáru krytém permeabilní membránou a adhezivní fólií. Druhým způsobem je matrixový systém, resp. náplasti typu drug in adhesive, což je jejich nejjednodušší a také nejčastější provedení. Léčivá látka v těchto náplastech je rovnoměrně dispergovaná společně s adhezivními látkami, a tvoří tak tuhý kompaktní celek, kde je účinná látka rozptýlená v adhezivní vrstvě. U některých systémů je účinná vrstva ještě chráněna separační fólií. Před použitím je třeba vždy odstranit nepropustnou krycí ochrannou vrstvu. V některých případech je využívána unikátní technologie Double Matrix (Dolforin). Tato technologie dvou rozdílných polymerických vrstev zaručuje kontinuální uvolňování účinné látky fentanylu celých 72 hodin. Horní rezervoárová vrstva obsahuje 6% fentanyl a udržuje stabilní koncentrační gradient mezi spodní vrstvou s koncentrací 4 % fentanylu a kůží pacienta. To je důležité zejména při výměně náplastí, kdy u řady běžně používaných preparátů dochází po dvou dnech k pomalému vyčerpávání účinku a je třeba je měnit dříve.
Průnik transdermálních opioidů k opioidním receptorům
Opioidy podané transdermálně jsou z podkožních cév krví přivedeny přímo k opioidním receptorům v centrálním nervovém systému. Uplatňují se 3 druhy opioidních receptorů: μ, κ a δ a jejich podskupiny. Dále byl ještě identifikován receptor ORL1 (opioid receptor-like receptor), tzv. nociceptin (orfanin).
Podle afinity a intrinsické aktivity na jednotlivých receptorech, a tudíž podle farmakodynamického profilu, můžeme rozdělit opioidy na tyto skupiny:
- Agonisté: afinita k receptoru μ, κ a δ s vnitřní aktivitou (morfin, pethidin, fentanyl, oxykodon, alfentanil, sufentanil). Agonizmus na receptoru μ je u této skupiny dominantní. U agonistů receptoru μ se se zvyšováním dávky zvyšuje i analgetický účinek. Jejich užití v klinické medicíně neblokuje tzv. stropový (ceiling) efekt. Proto jsou μ agonisté vhodnými kandidáty pro léčbu silné nádorové i chronické nenádorové bolesti.
- Parciální agonisté:vysoká afinita k receptoru μ s nižší vnitřní aktivitou (buprenorfin – zde se uplatňuje také κ antagonistický účinek).
- Agonisté-antagonisté: afinita k receptoru κ a δ s vyjádřenou vnitřní aktivitou a afinita k receptoru μ bez vnitřní aktivity.
- Antagonisté: afinita k receptoru μ, κ a δ, ale bez vnitřní aktivity (naloxon, methylnaltrexon, nalmefen, alvimopan).
V nedávné době byl navržen nový způsob klasifikace opioidů, který neodráží potentnost, intenzitu účinku léku, ale jeho farmakologické vlastnosti.
Konvenční opioidy: morfin, hydromorfon, oxykodon, fentanyl, metadon.
Atypické opioidy: tramadol, buprenorfin, tapentadol.
Atypické opiody jsou silná analgetika pro chronickou bolest, která se od konvenčních liší mechanizmem účinku, neboť se neopírají výlučně o µ receptorový agonizmus. Uplatňuje i další mechanizmus účinku, tzv. duální efekt, δ receptorový agonizmus.
Fentanylové náplasti
Fentanyl je 50–100× potentnější než morfin. Patří mezi µ agonisty. Má velmi dobré distribuční vlastnosti, redistribuce do extravazálního prostoru trvá 30–60 minut, a to díky jeho lipofilitě. Proto také proniká velmi dobře do mozku. Fentanyl proniká tisíckrát rychleji kůží než morfin. V kůži a podkoží nejsou receptory, na které by se vázal, díky tomu nemá lokální analgetický účinek. Ustálená plazmatická hladina je dosažena postupně během nejméně 24 hodin. Fentanylové náplasti jsou určeny k tlumení silné chronické onkologické i neonkologické bolesti u dětí od 2 let.
Doporučená úvodní dávka transdermálně podaného fentanylu pro dospělé pacienty je 12,5 µg/h. Dávky lze postupně po 6 dnech zvyšovat vždy o 12,5 nebo 25 µg/h, aby nedošlo k útlumu dýchání; zpočátku titrace lze při nedostatečné analgezii vyměnit náplast už po 48 h za náplast se stejnou silou nebo po 72 h zvýšit dávku.
U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, v delirantním stavu v důsledku vysokých dávek morfinu, došlo k úpravě stavu v 86 % po jeho výměně za fentanylovou náplast. Zlepšilo se nejen delirium, ale také kontrola bolesti.
Buprenorfinové náplasti
Buprenorfin, parciální agonista µ opioidních, agonista δ opioidních a slabý antagonista κ opioidních receptorů (a také agonista ORL1, tedy opioid receptor-like receptorů), se podává při nádorové i nenádorové mírné až silné muskuloskeletální, neuropatické a viscerální bolesti, případně jako substituční terapie u drogově závislých.
Ve formě transdermální náplasti je dostupný v síle 35 µg, 52,5 µg a 70 µg uvolněných za hodinu. Jeho maximální doporučená dávka u nádorové bolesti činí v Evropě 140 µg/h. Náplast se vyměňuje po 3−4 dnech. Změna v dávkování by měla proběhnout po nejméně 2 po sobě následujících aplikacích náplasti. Farmakokinetické rovnováhy v distribuci mezi krví a cerebrospinální tekutinou je dosaženo po uplynutí alespoň 5 biologických poločasů. Nástup analgetického účinku trvá 12−24 hodin, proto není náplast s buprenorfinem vhodná pro akutní či průlomovou bolest.
V terapii bolesti, např. u revmatoidní artritidy nebo osteoartrózy, jsou lékem volby nesteroidní antiflogistika. Ta jsou však zatížena mnoha závažnými komplikacemi, zejména u seniorů. Nejčastěji se setkáváme s krvácením ze zažívacího traktu, v mnoha případech potencovaného současnou medikací antikoagulační terapie. Významně se mohou podílet i na poškození funkce srdce a ledvin. Nově se na trh dostává TTS Buprenorfin STADA, 5 µg/h, 20 µg/h, 30 µg/h a 40 µg/h. Je vhodný u středně silné nenádorové bolesti, např. osteoartrózy, lze jej využít i při neuropatické či smíšené bolesti. Aplikuje se 1× týdně, tj. po 7 dnech. Při titraci je možné dávku navyšovat po 3 dnech, kdy se dostaví maximální účinek podávané dávky, maximální celková dávka je 40 µg/h.
V poslední době razíme zásady opiorealizmu při podávání silných opiodů. Jedná se o správný výběr pacienta – prescreening s preselekcí rizikových pacientů, o pomalou iniciální titraci ke stanovení tolerability a opioid senzitivity dané bolesti a o nepřekračování doporučených středních denních dávek opiodů u chronické nenádorové bolesti (morfin SR 120 mg, TTS fentanyl 75 µg/h, oxykodon 80 mg, hydromorfon 16 mg , TTS buprenorfin 70 µg/h).
Postupy při nežádoucích účincích léčby
Nejčastějším vedlejším NÚ terapie opioidy je obstipace. Vzniká většinou v průběhu prvních dní po zahájení titrace opioidů a trvá po celou dobu léčby. V průběhu dlouhodobé léčby jsou nutná dietní opatření a někdy laxativa. Pokud zácpa indukovaná opioidy nereaguje na běžná laxativa, můžeme pacientovi nabídnout cílenou léčbu naloxegolem (Moventig) perorálně. Tolerance tohoto léku je vysoká, ale velmi častým (tj ≥ 1/10) NÚ je křečovitá bolest břicha. Kontraindikací je známá nebo suspektní obstrukce gastrointestinálního traktu, zvýšené riziko rekurentní obstrukce, malignity gastrointestinálního traktu nebo peritonea, rekurentní nebo pokročilý ovariální karcinom, léčba inhibitorem vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a současné užívání se silnými inhibitory CYP3A4. V těchto případech musíme od léčby zácpy tímto preparátem upustit. V klinické studii u 256 pacientů s nenádorovou bolestí byl pozorován nižší výskyt zácpy u pacientů s transdermálním fentanylem ve srovnání s morfinem perorálně. Ještě menší procento výskytu zácpy vykazuje podávání transdermálního buprenorfinu.
U náplastí se může navíc objevit lokální reakce na kůži pod náplastí. Ta je však obvykle mírná a po odstranění zcela odezní.
Sedace, nauzea a zvracení se vyskytují hlavně na začátku léčby, zejména u pacientů, kteří dosud silné opioidy nedostávali. Je třeba pacienta na nežádoucí účinky upozornit. Při jejich výskytu je možné snížit dávku, potom pomalu zvyšovat do dosažení účinné hladiny a nástupu tolerance k vedlejším účinkům. Při výraznějších obtížích a dobrém terapeutickém efektu je vhodné podávat antiemetika a prokinetika, která je možné použít i preventivně (domperidon, metoklopramid).
Někdy za nežádoucí účinky podávaného analgetika nemůže vlastní účinná látka. Např. součástí složky přípravku Fentalis SANDOZ je kalafunová pryskyřice, sója nebo arašídy. Nelze jej tedy aplikovat pacientům na ně alergickým.
Výhody a limitace transdermální aplikace
Transdermální aplikace zajišťuje vysokou účinnost a má výhodný bezpečnostní profil. Je vhodná u poruch příjmu potravy, onemocnění zažívacího traktu, u stavů provázených zvracením, nevolností, průjmy, ale také při přetížení GIT rozsáhlou farmakoterapií u polymorbidních pacientů. Transdermální systémy fentanylu a buprenorfiinu jsou v léčbě nádorové bolesti velmi oblíbené, především u pacientů s dysfagií, chronickou nauzeou, dysfunkcemi GIT, nádory v oblasti orofaryngu nebo jícnu, ale také s psychickou averzí k perorálním lékům.
Zvláštní skupinou jsou senioři, u kterých transdermální aplikace analgetik splňuje několik požadavků na léčbu: úlevu, bezpečnost, několikadenní interval podání a v neposlední řadě omezení denního příjmu tablet.
Pro všechny silné opioidy je doporučena redukce dávky v případě hepatální a renální insuficience. Výjimkou je buprenorfin, kdy u renální insuficience není potřeba redukce účinné dávky.
Problematickou skupinu představují nemocní s pokročilou kachexií, bez dostatečné vrstvy podkožního tuku. Pro nedostatečné podkožní depo není možné dosahovat terapeutické sérové koncentrace. Dalšími jsou pacienti s častými febriliemi. Ke zrychlené absorpci dochází především při vzestupu tělesné teploty ≥ 38,5 °C. U nemocných se zvýšeným pocením může docházet k nedostatečnému přilnutí. V tomto případě je vhodné přejít na perorální formy.
Velkou pozornost musíme věnovat na operačním sále pacientům se zaléčenou chronickou bolestí silnými opiody. Není vhodné tuto léčbu přerušovat. Je velice žádoucí eventuálně pacienta převést na jiné formy podávání silných analgetik.
Pro klinickou praxi platí, že každý pacient léčený opioidy musí být považován za fyzicky závislého. Ukončení léčby, jsou-li pro to důvody, se provádí pozvolna, obrácenou titrací. Při náhlém vysazení se mohou dostavit projevy abstinenčního syndromu. Tyto se rozvíjejí v závislosti na biologickém poločasu opioidu v průběhu hodin až dní. Dostaví se anxieta, zvýšená iritabilita, pocení, rinorea, lakrimace, nauzea, zvracení, abdominální kolika, hypervigilita, tachykardie, arytmie a může vzniknout paroxysmus křečí. Zároveň je nutno si uvědomit, že kontakt vyhřívací podložky přímo na transdermální náplast přechodně navýší o 26–55 % koncentraci např. buprenorfinu v krvi. Koncentrace se vrací do normálu během 5 hodin po odstranění zdroje tepla. Z tohoto důvodu se nedoporučuje přikládání přímých zdrojů tepla, jako jsou láhve s teplou vodou, vyhřívací podložky nebo elektrické dečky přímo na transdermální náplast.
Opioidní analgetika patří, podobně jako paracetamol, mezi nejbezpečnějši analgetika. Opioidy nejsou toxické pro parenchymatózni orgány, hematopoezu, nezpůsobují gastropatii a nezasahují do funkce koagulačního systému. Jsou to analgetika vhodná pro polymorbidní pacienty. Mohou sice způsobit různé nežádoucí účinky (nevolnost, zvracení, obstipaci, sedaci, poruchu kognitivních funkcí, pruritus), ale téměř žádný z nich při adekvátním terapeutickém postupu (tzn. zejména pozvolné titraci) neohrožuje život pacienta. Riziko vzniku psychické závislosti (léková, chemická závislost, toxikomanie) u pacientů bez návykové anamnézy (alkohol, psychofarmaka…) je nízké. Každý pacient dlouhodobě léčený opioidy však musí být považován za fyzicky závislého.
Obecná doporučení používání transdermálních náplastí:
- Před aplikací je nutné z náplasti odstranit snímatelnou vrstvu.
- Náplast nestříhat, nedotýkat se adhezivní vrstvy během aplikace.
- Náplast nalepit adhezivní vrstvou na neporušenou (nepodrážděnou, neozářenou) pokožku, pokožka má být bez ran a kožních projevů, čistá (omytá pouze vodou) a suchá.
- Místo aplikace musí být hladké, bez ochlupení (možno ostříhat, ne však holit).
- Pro aplikaci se volí zpravidla oblast trupu, nadloktí, horní části zad, hýždě.
- Náplast přitlačit na kůži lehkým tlakem, po aplikaci si důkladně umýt ruce.
Dále by měl pacient vědět, že:
- je nutno poznamenat si den, datum a čas nalepení náplasti;
- musí náplast měnit ve stejnou denní dobu;
- náplast musí uchovávat při pokojové teplotě (nedávat např. do lednice);
- místo aplikace se nezahřívá (zabránění přímému slunečnímu záření);
- využitou náplast je nutno po aplikaci zlikvidovat stejně jako neupotřebené léčivo.
Závěr
Ve srovnání s parentereálně a enterálně podávanými opioidy patří k výhodám transdermálních opioidů lepší bezpečnostní profil z důvodu absence systémových nežádoucích účinků, dlouhodobé působení při nízkých koncentracích léku a bez výkyvů sérové hladiny účinné látky, absorpce je zajištěna i při gastrointestinálních obtížích (obtížné polykání, nauzea, zvracení). Je zde absence eliminace léčiva v důsledku first-pass efektu při průchodu játry, nižší riziko návyku, nižší výskyt zácpy a jsou vhodné pro chronickou onkologickou i neonkologickou bolest.
Z nevýhod transdermálních opiodů lze uvést možný výskyt kožní alergie nebo dermatitidy, při silném pocení dochází k odlepování. Účinnost je také do značné míry ovlivněna správnou technikou a místem aplikace, proto je důležité pacienta fundovaně poučit. Je rovněž třeba upozornit na to, že nejsou vhodné k řešení průlomové bolesti a mají relativně pomalý nástup účinku. Při dlouhodobém podávání hrozí při náhlém vysazení abstinenční příznaky. Transdermální opioidy nelze použít při akutní a pooperační bolesti, protože během krátkodobého podávání není možná titrace dávky a mohlo by dojít k život ohrožující hypoventilaci.
MUDr. Jarmila Pavlíková
Masarykův onkologický ústav Brno, ARO, Ambulance léčby bolesti