Tento edukační článek charakteru narrative review, týkající se medikamentózní léčby v hepatologii, si – vzhledem k danému rozsahu – neklade za cíl představit komplexní terapeutické přístupy v oboru. K jednotlivým chorobám je vždy pro lepší objasnění farmakologických postupů stručně uvedena i jejich etiologie a patogeneze.
Farmakoterapie představuje v mnoha medicínských odvětvích základ léčby a zdá se, že i v dalších letech bude její význam narůstat. Jaterní choroby však z tohoto pohledu nepatřily k nejúspěšnějším. Bylo to dáno zejména tím, že jaterní nemoci patogeneticky představují nesourodou skupinu a jejich etiologie byla dlouho neznámá.
Příkladem mohou být virové hepatitidy. Vždyť ještě v šedesátých letech minulého století se sice jejich virový původ předpokládal, nicméně objev viru hepatitidy B byl učiněn až v letech 1968/1969 (B. S. Blumberg) a viru hepatitidy C v roce 1989 (Q. L. Choo, G. Kuo, A. B. Weiner). Význam objevů byl tak veliký, že badatelé obdrželi Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu (v roce 1974 virus hepatitidy B – HBV a v roce 2020 virus hepatitidy C – HCV), ale hlavně se nastartovala farmakoterapie chronických virových zánětů jater s takovou dynamikou, že odborné hepatologické společnosti nestačí inovovat doporučené léčebné postupy.
Akutní a chronické záněty jater
Z praktického hlediska jsou to zejména virové hepatitidy (akutní a chronické) představující dohromady asi 50 % všech jaterních onemocnění.
Virová hepatitida A
Virus hepatitidy A (HAV) je malý neobalený RNA virus, vylučující se stolicí. K přenosu infekce dochází fekálně orální cestou. Historicky největší epidemie této infekce byla v roce 1988 v čínské Šanghaji (310 tisíc osob). U nás se v roce 1979 nakazilo 40 tisíc osob konzumací dovezených zmrazených jahod. V současné době se u nás nakazí ročně asi 1 000 osob. Průběh choroby je převážně lehký, těžší formy jsou provázeny ikterem. Podle současných poznatků nepřechází tato choroba do chronicity. Základem léčby je tělesné šetření, šetřicí dieta, vitaminy ze skupiny B a C, případně hepatoprotektiva. Prognóza je v naprosté většině případů dobrá, imunita po prodělaném onemocnění celoživotní. Vakcinace proti HAV se provádí, i když u nás není příliš častá.
Virová hepatitida B
Virus hepatitidy B (HBV) je DNA virus, který je mimo játra také prokazatelný ve většině tělesných tekutin, a proto má velkou roli v šíření infekce přenos transkutánní a permukozální. V méně rozvinutých zemích, kde se netestují dárci krve, může být rizikem transfuze krve a krevních derivátů. Nejčastější přenos je sexuálním stykem, sdílením instrumentária injekčními uživateli drog a vertikální cesta přenosu. Odhaduje se, že během života se tímto virem nakazí asi 2 miliardy osob. Chronicky je na světě infikováno asi 240 milionů osob s rizikem vzniku jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC). Česká republika patří mezi země s nízkou prevalencí chronického nosičství HBV – kolem 0,5, resp. 0,6 %. Klinicky je infekce spojená s velmi heterogenním průběhem.
Akutní virová hepatitida B
Akutní virová hepatitida B má podobný klinický a laboratorní nález (ALT, AST) jako virová hepatitida A. Tedy spíše lehký průběh, nicméně asi v 0,5–1 % může probíhat fulminantně s vysokou letalitou. Na druhé straně u 5–10 % dospělých a 90 % novorozenců infekce HBV perzistuje, a když tato perzistence trvá déle než 6 měsíců označujeme stav jako chronická hepatitida B. Ta představuje dynamický proces, odrážející interakci mezi virovou replikací a hostitelskou imunitní odpovědí, histologicky charakterizovaný zánětlivě nekrotickými změnami, případně fibrózou až nodulární přestavbou. Pak ale již hovoříme o jaterní fibróze, eventuálně jaterní cirhóze.
Na druhé straně může být perzistující nosičství HBV klinicky a laboratorně bezpříznakové s jen minimálními histologickými změnami. Podle sérologických znaků HBsAg a HBeAg, eventuálně jejich protilátek a hladiny HBV DNA rozlišujeme průběh nemoci do 5 fází, přičemž v páté, HBsAg negativní fázi, označované jako okultní infekce HBV, nelze sice v séru detekovat HBV DNA, jaterní testy zejména ALT a AST jsou normální, stejně jako histologický nález. V jaterních buňkách však většinou HBV DNA prokazujeme kvůli trvalé perzistenci cccDNA (covalently closed circular DNA)v jádrech infikovaných hepatocytů.
Zatímco akutní hepatitida B nevyžaduje žádnou specifickou léčbu (s výjimkou fulminantního průběhu), cílem léčby chronické hepatitidy B je prodloužit délku života a zlepšit jeho kvalitu prostřednictvím zábrany progrese chronické hepatitidy do jaterní cirhózy, dekompenzace cirhózy a vzniku HCC. Předpokladem pro dosažení tohoto cíle je trvalá suprese virové replikace. Infekce HBV nemůže být trvale eradikována vzhledem k perzistenci cccDNA v jádrech infikovaných hepatocytů.
K léčbě chronické infekce se v současnosti v České republice a celé Evropě používají především nukleotidová analoga (tenofovir disoproxil fumarát – TDF, tenofovir alafenamid fumarát – TAF) či nukleosidový inhibitor (entekavir – ETC), a to dlouhodobě (roky) nebo i doživotně. Pacientů vhodných pro časově limitovanou léčbu (48 týdnů) pegylovaným interferonem alfa-2a je v současnosti mimo Asii velmi málo. Vakcinace proti virové hepatitidě B se provádí, ale je to stále problém hepatologie.
Virová hepatitida C
Virus hepatitidy C (HCV) byl v roce 1989 identifikován molekulárními technikami jako hlavní etiologický agens do té doby označeného onemocnění non-A, non-B hepatitida. Jde o RNA virus s extrémní genetickou variabilitou. Genotypy HCV jeví významnou geograficky rozdílnou distribuci, což bylo důležité v době léčby založené na interferonu a ribavirinu. Virus patří mezi krví přenosné původce a hlavními cestami šíření infekce jsou uživatelé drog, sexuální kontakt, vertikální přenos, pravidelná dialyzační léčba a další.
Celkově se předpokládá, že na světě je tímto virem infikováno 70–100 milionů osob. V ČR je prevalence HCV asi 0,2 %. Objev tohoto viru způsobil revoluci v hepatologii a stal se jejím nosným tématem. V posledním desetiletí navíc došlo ke zcela ojedinělému vývoji na poli protivirové léčby, takže aktuální léčebné postupy HCV infekce jsou účinné v cca 97 % případů, a to i ve složitě léčitelných formách onemocnění, například jaterní cirhóze. Dnes se již nepochybuje o příčinném vztahu chronické infekce HCV a vznikem HCC, takže eradikací viru se výrazně snižuje riziko tohoto nádoru. Podle současných poznatků kolísá přechod HCV infekce do chronicity od 40 do 90–100 %.
Akutní infekce HCV je téměř vždy asymptomatická, nemocný nevyžaduje lékařské vyšetření a chronické nosičství se může diagnostikovat náhodně v rámci jiného vyšetření nebo až ve stadiu jaterní cirhózy. Primárním cílem léčby chronické HCV infekce je její vyléčení, tedy dosažení trvalé virologické odpovědi (sustained virological response – SVR), kterou definujeme jako nedetekovatelnou HCV RNA v periferní krvi 12 nebo 24 týdnů po skončení antivirové léčby. To je velký rozdíl od chronické infekce HBV. Postupně byla od roku 2011 do praxe uvedena DAA (directly acting antivirals), nahrazující méně účinnou léčbu interferonem a ribavirinem. V současné době jsou celosvětově, ale i u nás dostupné tři DAA režimy. Jde o fixní kombinace dvou nebo tří DAA v jedné tabletě. Jsou to kombinacesofosbuvirus velpatasvirem, kombinace glekapreviru s pibrentasvirem a kombinace sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru. Jde oléčbu bezinerferonovou, dobře tolerovanou s téměř 100% účinností. Vakcína proti HCV nebyla dosud vyvinuta.
Virová hepatitida D
Jde o koinfekci HBV a viru hepatitidy D (HDV). Může jít o dvě situace. Koinfekci těmito viry současně nebo superinfekci HDV na chronickou infekci HBV. Nemoc se vyskytuje zejména v oblastech Středomoří. U nás je řídká.
Virová hepatitida E
Ještě nedávno jsme studentům o této nemoci nic neříkali, poněvadž u nás byla diagnostikována vzácně a jen jako importovaná infekce. Dnes však je tento virus (HEV), jeho genotyp 3, příčinou asi 600 akutních virových hepatitid ročně, u nás tedy skoro nejčastější příčinou akutní hepatitidy, navíc s možností přechodu do chronicity. Zatímco léčba akutní infekce je symptomatická, navíc infekce probíhá lehce, na léčbu chronické formy nejsou jednotné názory.
Autoimunitní onemocnění jater, autoimunitní (autoimunní) hepatitida
J. Waldenström již v roce 1950 publikoval práci o nové nozologické jednotce, nazvané „lupoidní hepatitida“, s výskytem u mladých jedinců, zejména žen, charakterizované vysokou sedimentací červených krvinek, vysokými hladinami sérového gamaglobulinu a dobrým efektem léčby ACTH (později přímo kortikoidy). Jde o chronické imunitně zprostředkované zánětlivé onemocnění jater, ale i žlučových cest, charakterizované přítomností různých typů autoprotilátek. Ty nám obvykle umožňují diagnostiku onemocnění, ale i jejich klasifikaci. Léčbou volby je podávání glukokortikoidů v monoterapii, nebo i v kombinaci azathioprinem. Zatím nevyřešeným problémem je doba ukončení léčby. Pokud dojde k relapsu onemocnění, bývá imunosuprese indikována celoživotně. V poslední době se do popředí zájmu dostává autoimunitní hepatitida vznikající v souvislosti s léčbou namířenou proti TNF alfa (infliximab, adalimumab a další). Léčbou volby je vysazení těchto léků a zahájení léčby steroidy.
Alkoholem podmíněné jaterní poškození
Vztah mezi konzumací alkoholu a jaterní cirhózou pozoroval M. Bailie již v roce 1793. Později T. Addison popsal tukovou jaterní degeneraci – jaterní steatózu. Vědecky podepřené poznatky o alkoholu a jaterním poškození vznikly v Ústavu aplikované fyziologie na univerzitě v Yale začátkem dvacátých let minulého století (Y. Henderson, W. Haggard). Klíčovou experimentální práci potvrzující příčinným vztah mezi alkoholem a vznikem jaterní fibrózy publikoval K. M. Mak a spol. v roce 1984.
Celosvětově se uvádí, že alkohol je druhou nejčastější příčinou jaterního poškození hned za virovými hepatitidami (20–30 %). Na pomyslné třetí místo se dnes dostalo nealkoholové jaterní poškození vzniklé v rámci metabolického syndromu. Zatímco chronické virové hepatitidy B a zejména C jsou dnes téměř 100% vyléčitelné farmakoterapií, základem a bezpodmínečným předpokladem úspěšného ovlivnění nebo vyléčení alkoholem podmíněného jaterního poškození je úplná a trvalá abstinence. Alkoholické jaterní poškození, podle poslední doporučené nomenklatury alkoholem podmíněné jaterní poškození (ne všichni nadměrní konzumenti alkoholu jsou závislí, tedy alkoholici), vzniká při konzumaci více než dvou drinků denně. Podle EASL jeden drink obsahuje 10–12 g alkoholu. Většina denních konzumentů takového množství má větší či menší hepatomegalii coby klinický odraz steatózy. Ta je relativně benigním stavem a zcela se upraví po 6–8 týdnech abstinence. Pokud konzumace trvá, vyvine se steatohepatitida, respektive fibróza, eventuálně cirhóza. Ne však u všech. Cirhóza vznikne jen asi u 20–30 % takových chronických konzumentů alkoholu. Proč tomu tak je, se zatím neví. Nicméně, podle Lelbacha vznikne jaterní cirhóza jistě u 80 % denních konzumentů 210 g alkoholu za 33 roků. Stupeň jaterního poškození tedy závisí na denním množství konzumovaného alkoholu a délce jeho konzumace.
Pro nepříznivý účinek alkoholu není důležitý druh alkoholického nápoje ale množství alkoholu, který obsahuje. Přesné (celosvětové) informace o prevalenci alkoholem podmíněných jaterních poškození nejsou, nicméně nepřímá data uvádí, že asi 50 % všech jaterních cirhóz vzniká v důsledku abúzu alkoholu. U nás je asi 30 % všech jaterních cirhóz tohoto původu. Prevence rizika nepřiměřené konzumace na vznik chorob jater, ale i řady dalších onemocnění a psychosociálních důsledků musí být nejen na lékařích, ale na celém zdravotním a sociálním systému. Trvalá abstinence je bezpodmínečným základem úspěšné léčby alkoholem podmíněných onemocnění jater a nelze ji „obejít“ medikamentózní léčbou.
Nealkoholová tuková nemoc jater (non-alkoholic fatty liver disease – NAFLD)
Jaterní steatóza byla již dávno známým patologickým nálezem v játrech u osob konzumujících alkohol. Nicméně, obrovský celosvětový odborný, ale i laický zájem o tukovou nemoc jater nastartovala až práce amerického patologa J. Ludwiga, který v roce 1980 popsal novou nozologickou jednotu „steatohepatitidu“, téměř neodlišitelnou od alkoholem podmíněné steatohepatitidy, ale u osob bez významné konzumace alkoholu. Poněvadž i důsledky tohoto nového onemocnění jsou stejné jako v případě alkoholového původu, stala se postupně nealkoholová tuková nemoc jater (non-alkoholic fatty liver disease – NAFLD) třetím nejčastějším onemocněním jater vůbec. Nejčastěji je NAFLD u osob s metabolickým syndromem (viscerální obezita, inzulinová rezistence, dyslipidemie, hypertenze). Celosvětová prevalence choroby je kolem 20 % a důsledky, tj. jaterní cirhóza se všemi komplikacemi včetně vzniku HCC, jsou signálem pro ještě intenzivnější patogenetický, diagnostický a léčebný výzkum NAFLD. Tomu odpovídá i nově doporučená terminologie, aby se vyjádřila rozhodující role metabolické jaterní dysfunkce v její patogenezi. Místo termínu NAFLD se doporučuje vhodnější termín metabolická tuková nemoc jaterní (MASLD). Nejzávažnější její formou je metabolická steatohepatitida (MALD), progredující v 50 % do cirhózy a později HCC. Diagnostika dnes stojí na neinvazivních metodách, tj. laboratorních, abdominální sonografii a jaterní elastografii. Přesto, že se jedná o tak závažné onemocnění, jsou farmakoterapeutické metody omezené. Farmakoterapie MASLD je dnes založena především na redukci tělesné hmotnosti a kompenzaci metabolického syndromu (DM T2, dyslipidemie). Možnosti farmakoterapie jsou ve stadiu výzkumu.
Hepatoprotektiva jsou v praxi často užívána, důkazy o jejich prospěšnosti ale nejsou. Jde o poměrně nesourodou skupinu látek nebo již preparátů a někdy užívaný výraz hepatotonikajen dokresluje komplexnost jejich předpokládaného účinku. Takových látek jsou dnes tisíce a nejčastěji jsou potravinovými doplňky. Jejich předpokládaný účinek je v ovlivnění intermediárního metabolizmu, v působení na strukturu nebo vlastnosti buněčných membrán, ve zvýšení rezistence vůči škodlivinám, v inhibici oxidativního stresu, ve zlepšení regenerace jaterních buněk, v ovlivnění jaterní fibroprodukce/fibrolýzy nebo v účinku na tvorbu a vylučování žluče. Podle posledního našeho Remedia Compendium mezi ně patří silymarin, acidum thiocticum, ademetioninum, ornithini aspartans a phospholipida essentialia, některácholagoga.Důkazy jejich prospěšnosti na úrovni EBM sice nejsou, ale v praxi jsou často předepisovány a/nebo užívány coby volně prodejné léky. Jde o jedny z nejužívanějších farmak v hepatologii. Patří k nim rovněž vitaminy, zejména C a E a ze skupiny B, selen, koenzym Q10 a další.
Metabolická jaterní onemocnění
Mimo již zmíněnou jaterní steatózu jsou to hlavně Wilsonova choroba, vrozené onemocnění vedoucí k akumulaci mědi ve tkáních, především v játrech a mozku. Od toho se odvíjí hlavní symptomatologie. Léčba je založena buď na odstranění mědi z organizmu chelatačními látkami, které se vylučují do moče (penicilamin, trientin), nebo na omezení vstřebávání mědi ze střeva (zinek). Neléčená Wilsonova choroba vede ke smrti nemocného. Druhým a současně nejčastějším monogenně přenášeným onemocněním je hereditární hemochromatóza. Je způsobena nadměrným vstřebáváním železa z duodena v důsledku mutace genů kódujících proteiny regulující metabolizmus železa, nejčastěji nedávno objevený protein HFE. Příznaky souvisí s orgánovým postižením (játra, srdce, pankreas, kůže). Léčbou první linie jsou opakované venepunkce s dosažením sérového feritinu pod 50 μg/l. Porfyrie představují skupinu sedmi chorob způsobených specifickými defekty v syntetické dráze hemu. Důsledkem je hromadění porfyrinů a intermediátů metabolické cesty hemu do tkání, především krvetvorných tkání a jater. Známe formy akutní a chronické. Léčba je nad rámec tohoto článku.
Toxické jaterní poškození
Zatímco dříve to nebyl častý zdravotnický problém, dnes hlavně narůstající polypragmazie může způsobit vážné zdravotní problémy. Z hlediska hepatotoxicity rozdělujeme léky na fakultativně toxické a obligatorně hepatotoxické. Těch druhých je jen málo a na trh se v podstatě nemohou dostat, jejich nepříznivý účinek je v důsledku předávkování. Příkladem může být paracetamol. V léčebné dávce je neškodný, ale v dávce nad 10 g/den může být příčinou akutního jaterního selhání. Problémem jsou ale léky s fakultativně hepatotoxickým účinkem. U nás je takových léků kolem tisíce. Tedy skoro každý lék za určité situace a u určitých nemocných (idiosynkrazie) může poškodit játra (steatóza, hepatitidy, cholestáza). Téměř ve všech případech se jedná o poškození akutní, reverzibilní (výjimkou je např. amiodaron, který způsobuje chronickou hepatitidu). Nejdůležitějším léčebným opatřením je včasná diagnóza a vysazení stávající léčby.
Cholestáza
Dnes cholestázu definujeme jako stav, kdy žluč nedosáhne v adekvátní kvalitě a množství duodena. Tím se vyjadřuje, že může vzniknout v játrech (intrahepatální cholestáza) a mimo játra (extrahepatální cholestáza). Ta druhá je předmětem invazivní léčby (endoskopie, chirurgie) a nejčastější její příčinou jsou žlučové kameny a nádory žlučových cest nebo pankreatu. Ta první, nazývaná někdy „interní cholestáza“, může komplikovat kterékoliv akutní nebo chronické onemocnění jater a platí, že akutní nebo chronické jaterní onemocnění provázené cholestázou má horší průběh než bez cholestázy. Odlišení interní a chirurgické cholestázy bývá častým diagnostickým problémem, a to i přes užití nejmodernějších komplementárních vyšetřovacích metod. Ursodeoxycholová kyselinapůvodně vyvinutá k soluci žlučových kamenů (do velikosti 1,5 cm) je dnes lékem první volby hepatitid různé etiologie s cholestatickým syndromem, dále primární biliární cholangitidy (PBC) a primární sklerózující cholangitidy (PSC). Z dalších léků u cholestázy podáváme liposolubilní vitaminy A, E, D a K a léky na pruritus.
Jaterní cirhóza
Dnes ji definujeme jako chronické zánětlivé ireverzibilní onemocnění jater, představující konečné stadium důsledku fibrózy jaterního parenchymu vyúsťující do uzlové přestavby jater s následnou poruchou jejich funkce. Pozoruhodným nedostatkem na této definici je, že cirhóza je podle ní nezvratným stavem, ačkoliv dnes hojné důkazy ukazují, že ústup, reverzibilita fibrózy je možná. Fibróza a cirhóza představují následky v podstatě hojivého procesu chronického poškození jater různé etiologie: chronické virové a autoimunní záněty, toxonutritivní příčiny, zejména nadměrná konzumace alkoholu, metabolické příčiny, cholestatické chronické stavy, cévní příčiny a jiné. Pokud příčinu nenajdeme (obvykle v 10 %) mluvíme o kryptogenní jaterní cirhóze.
Klíčovým postulátem vzniku cirhózy je tedy patologická fibrogeneze, zatímco u zdravého člověka jsou fibrogeneze/fibrolýza vyrovnané. Z léčebného hlediska je třeba vědět, zda se jedná o latentní fázi nebo manifestní fázi onemocnění. Manifestní stadium může být kompenzované nebo dekompenzované. Přežívání toho druhého, pokud není léčeno, je kolem 2–3 let. Dekompenzace je způsobena nárůstem portální hypertenze, jaterním selháním, cholestázou a vznikem HCC. Nejzávažnější je portální hypertenze (PH). Jde o komplexní syndrom charakterizovaný zvýšením portosystémového tlakového gradientu s následnými změnami v krevním oběhu a v hospodaření s tekutinami v celém organizmu. Klinickými projevy PH jsou portokavální zkraty komplikované krvácením z jícnových nebo žaludečních varixů, ascites, hepatální encefalopatie a hepatorenální syndrom.
Akutní krvácení se dnes řeší endoskopicky po hemodynamické stabilizaci nemocného. U všech nemocných s krvácením do GIT na podkladě PH, bez ohledu na zdroj, jsou základem léky ovlivňující splanchnickou perfuzi: 1. terlipresin– syntetický analog vazopresinu, vyroben v roce 1964 v Praze, 2. somatostatin – hormon produkovaný v hypothalamu a v GIT, 3. oktreoid – syntetický derivát somatostatinu.
Medikamentózní léčba portální hypertenze neselektivními betablokátory (propranolol) byla zavedena Lebrecem a Poynardem v roce 1981, dnes se podávají hlavně za účelem primární a sekundární prevence komplikací PH. Diuretika (furosemid, spirolakton) se již léta užívají v léčbě ascitu.
Antibiotika jsou indikována při spontánní bakteriální peritonitidě. Nevstřebatelná antibiotika (rifaximin), eventuálně nevstřebatelné disacharidy (laktulóza) jsou základem léčby hepatální encefalopatie tím, že ovlivňují změny bakteriálního spektra v tlustém střevě směrem k převaze mikroorganizmů neprodukujících amoniak.
Základem léčby dekompenzované jaterní cirhózy je její komplexnost. V souvislosti s jaterní cirhózou vyhlásila WHO tyto programy: nulová desabilita kompenzované jaterní cirhózy a převedení dekompenzované cirhózy do stadia minimálně mírné dekompenzace. Sjednotit klasifikaci a léčbu ACLF (acute-on-chronic liver failure). Definovat roli PH. Definovat roli metabolické a mikrozomálni dysfunkce hepatocytů. Definovat význam tělesného mikrobiomu a multilékové rezistence. To vše včetně nových pohledů na jaterní transplantaci a HCC dává předpoklad i nových farmakologických postupů nemocných jaterní cirhózou.
Další stavy vyžadující jaterní farmakoterapii jsou mimo rozsah tohoto článku. Jde zejména o poškození jater v těhotenství, nádory jater, hlavně HCC, poškození jater u nemocných s IBD, hereditární cholestatické stavy, hepatopatie a jiné.
Literatura u autora.
prof. MUDr. Jiří Ehrmann, CSc.
II. interní klinika gastroenterologie a geriatrie LF UP a FN Olomouc