Karcinom (ca) patří mezi nejčastější malignity a mezi mortalitně nejzávažnější karcinomy. Ročně diagnostikujeme v České republice kolem 6 500 nových případů ca plic. Většina z nich jsou nemalobuněčné ca plic (non-small cell lung cancer – NSCLC), karcinomy malobuněčné (small cell lung cancer – SCLC) představují 20 %. Velká část ca plic je diagnostikována v metastazujícím stadiu, kdy přichází do úvahy jako základ léčby pouze systémová léčba. Imunoterapie inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce (check-point inhibitory – CPI) je základním stavebním kamenem léčby ca plic, vyjma nádorů nesoucích targetabilní řídicí mutaci (EGFR, ALK, ROS atd.). Jedná se o protilátky proti proteinu programované buněčné smrti 1 (programmed death protein 1 – PD-1) nebo jeho ligandu (PD-L1). Postupem času se u NSCLC začíná imunoterapie uplatňovat i ve stadiích nižších.
Jednotlivé části článku týkající se NSCLC jsou řazeny tak, jak šel chronologicky u této diagnózy vývoj indikací. Od druhé linie stadia IV, přes 1. linii, dále přes inoperabilní stadium III až k resekabilním stadiím, kdy se podává imunoterapie jak adjuvantní, tak neoadjuvantní léčba. Zmiňována jsou schémata léčby, která mají v ČR úhrady ze zdravotního pojištění, či schémata vysoce slibná, která na úhradu čekají. Chemoimunoterapie zaznamenala nástup také u malobuněčného karcinomu plic a je v článku rovněž zmíněna.
Nemalobuněčný karcinom plic a imunoterapie
Imunoterapie u stadia IV NSCLC
Nivolumab (anti-PD-1 protilátka) jako první imunoterapeutikum prokázala benefit ve 2. linii metastazujícího NSCLC, kdy prokázala vyšší efektivitu než docetaxel. Nyní máme již k dispozici pětiletá data. Druhou léčebnou možností ve 2. linii je i použití ani-PD-L1 protilátky atezolizumabu.
Následně se prokázalo, že u vysokých expresorů PD-L1 nad 50 % je monoterapie pembrolizumabem (anti-PD-L1) v 1. linii léčby metastazujícího NSCLC efektivnější než kombinovaná chemoterapie. Medián celkového přežití (medián OS – mOS) byl v rameni s pembrolizumabem dvojnásobný ve srovnání se standardní chemoterapií, 30 měsíců vs. 14 měsíců (studie KEYNOTE-024). Ve studii byl umožněn crossover, v rameni s chemoterapií pak bylo 60 % nemocných léčeno pembrolizumabem následně. Jak je z výsledků patrné, tato skupina nikdy nedohnala skupinu, která dostala pembrolizumab v 1. linii (a stejně tak tomu je i u kombinované chemoimunoterapie, viz dále), a proto je zásadní vždy indikovat imunoterapii do linie první. K dispozici máme ze studie KEYNOTE-024 již i pětiletá data, prokazující přetrvávající a ještě významnější benefit této léčby v čase. Podobná, ale nikoliv tak excelentní data dosahuje i atezolizumab v monoterapii u vysokých expresorů, 20,2 měsíce vs. 13,1 měsíce. Cemiplimab je této indikaci rovněž doporučován jako další volba, ale zatím není hrazen. Vzhledem k tomu, že je možné ho využít i u stadia III, nevhodného k radikální konkomitantní chemoterapii, bude rozebrán dále, v rámci stadia III.
Indikace pembrolizumabu se postupně se rozšířila, v kombinaci s chemoterapií, pro všechny úrovně exprese PD-L1 včetně PD-L1 negativních. V kombinaci s pembrolizumabem je u neskvamózní histologie indikována chemoterapie pemetrexed, platinový derivát u expresorů PD-L1 0–100 %. I když celkové přežití bylo u těchto nemocných kratší než u vysokých expresorů ve studii KEYNOTE-024, i zde byl benefit přežití dvojnásobný, 22 měsíců ve skupině chemoimunoterapie oproti 10,3 měsíce ve skupině chemoterapie plus placebo (studie KEYNOTE-189). Benefit byl pozorován ve všech podskupinách podle míry exprese PD-L1.
U skvamózní histologie je pembrolizumab indikován v kombinaci s chemoterapií paklitaxel (nebo nab-paklitaxel), platinový derivát. Jak už to už dlaždicobuněčných karcinomů bývá, jejich prognóza je horší, ale i zde byl jasný benefit chemoimunoterapie vs. chemoterapie plus placebo. Medián celkového přežití byl 15,9 vs. 11,3 měsíce (studie KEYNOTE-042). Efekt byl rovněž pozorován ve všech podskupinách podle míry exprese PD-L1, nicméně u neskvamózní histologie je chemoimunoterapie v ČR hrazena jen u expresorů 0–49 % PD-L1.
Dále se na scéně objevila také možnost limitované chemoterapie s duální imunoterapií, 2 cykly chemoterapie podle histologického subtypu plus nivolumab a ipilimumab (anti-CTLA4). Do studie byly zařazeni jak nemocní s neskvamózní, tak se skvamózní histologií. Tato kombinace je nejefektivnější u pacientů s nulovou nebo velmi nízkou expresí PD-L1 (studie CM 9LA). Jsou k dispozici již i tříletá data, která potvrzují účinnost duální imunoterapie plus limitované chemoterapie v delším časovém horizontu. Celkové přežití je 15,8 vs. 11 měsíců (HR 0,74, CI 0,62–0,87), tříleté přežití 27 vs. 19 %. Toto schéma je hrazeno pro podskupinu nemocných s expresí PD-L1 0–49 %.
Imunoterapie u inoperabilního stadia III NSCLC
Další vývoj znamenal posun imunoterapie do časnějších stadií nemalobuněčného karcinomu plic. Zlatým standardem léčby neresekabilního stadia III je radikální konkomitantní chemoradioterapie. S cílem zlepšit vyhlídky těchto nemocných na lepší přežití (většina nemocných do roka od skončení chemoradioterapie relabuje) byla zařazena adjuvantní imunoterapie za úspěšnou chemoradioterapii.
■ Adjuvantní durvalumab po konkomitantní chemoradioterapii
Adjuvantní (= konsolidační) léčba s durvalumabem byla první léčebnou strategií, která u této populace nemocných přinesla benefit. Došlo k prodloužení mediánu přežití bez progrese (progression free survival – PFS) z 5,6 na 16,8 měsíce a času do vzniku metastáz nebo úmrtí z 14,6 na 23,2 měsíce (studie Pacifik). Medián celkového přežití ve skupině s durvalumabem byl výrazně vyšší než v kontrolní skupině s placebem, 47,5 vs. 29,1 měsíce. Čtyřleté přežití bez progrese bylo 35 vs. 20 %. Podmínkou úhrady durvalumabu po konkomitantní chemoradioterapii je doložená exprese PD-L1 v tumoru 1 % a více (na základě post hoc analýzy, kterou si vyžádala European Medicines Agency – EMA).
Zásadní je podat durvalumab co nejdříve po skončení chemoradioterapie, pokud je doložen pozitivní efekt léčby, v intervalu do 42 dnů. Studie ukázala, že benefit byl tím lepší, čím dříve se s léčbou durvalumabem začalo.
■ Cemiplimab u vysokých expresorů stadia III nevhodných ke konkomitantní chemoradioterapii
Netrpělivě čekáme na schválení indikace cemiplimabu v monoterapii u vysokých expresorů PD-L1 nad 50 %, kde prokázal efekt, nejen u stadia IV (indikace jako pembrolizumab a atezolizumab), ale i u stadia III, u nemocných nevhodných k radikální chemoradioterapii vzhledem k nemožnosti dodržet dávkové limity na kritické orgány. V rámci studie EMPOWER-Lung 1 byl z celkového počtu 563 pacientů zařazen i určitý podíl pacientů stadia III. V celé populaci pacientů medián celkového přežití nebyl dosažen (95% CI 17,9–nehodnotitelné) vs. 14,2 měsíce (11,2–17,5) v rameni s chemoterapií (hazard ratio [HR] 0,57 [0,42–0,77]; p = 0,0002).
Imunoterapie u resekabilních stadií NSCLC
Logickým následujícím krokem vývoje imunoterapie je její podávání u resekabilních stadií. Nejdříve pooperačně, v adjuvanci a pak předoperačně, v neoadjuvanci. Této problematice, která je revolucí v péči o časná stadia NSCLC, se budeme věnovat detailněji.
■ Adjuvantní atezolizumab po radikální operaci, u vysokých expresorů PD-L1
U vysokých expresorů nad 50 %, po skončené adjuvantní chemoterapii je možné indikovat atezolizumab. Léčba trvá 12 měsíců. Atezolizumab je registrován na základě výsledků randomizované studie fáze III IMpower 010. Do studie bylo zařazeno 1 005 pacientů s NSCLC stadia IB-III podle 7. vydání klasifikace TNM (nádory větší než 4 cm) po radikální operaci a adjuvantní chemoterapii (1–4 cykly). Atezolizumab v adjuvanci byl porovnáván oproti nejlepší podpůrné léčbě (best supportive care – BSC). Primárním cílem studie bylo přežití bez nemoci (disease free survival – DFS). Studie byla vysoce pozitivní pro předem definovanou podskupinu pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 %, ve studijním rameni DFS nebyl dosažen, vs. 37,3 měsíce v rameni s BSC, HR = 0,43 (0,26, 0,71). Shodný trend byl sledován i u přežití, HR 0,42 (0,23–0,78).
■ Neodjuvantní chemoimunoterapie
Efektivitu prokázala neoadjuvantní studie s nivolumabem a 3 cykly chemoterapie, která vedla ke zrychlenému schválení v USA agenturou FDA (Food and Drug Administration) po 5 dnech. Studie CheckMate 816 v rameni s nivolumabem a chemoterapií prokázala 24 % patologických kompletních remisí vs. 2 % v rameni se samotnou chemoterapií. Léčba byla rovněž již schválena evropskou lékovou agenturou EMA (European Medicines Agency), ale na úhradu u nás teprve čeká. Nicméně v komplexních onkologických centrech v ČR je již k dispozici v rámci časného přístupu a vzhledem k vysoce pozitivním výsledkům jde o jednoznačně preferovaný postup u indikovaných nemocných stadia s resekabilním nádorem stadia II–IIIA podle aktuálního 8. vydání TNM klasifikace.
■ Perioperační chemoimunoterapie
Lze předpokládat, že podání chemoimunoterapie jak před operací, tak i po operaci, může přinést větší benefit než samotná adjuvantní či neoadjuvantní léčba. Studie, která se na toto pokusila odpovědět, je studie KEYNOTE-671. Jde o studii fáze III, dvojitě zaslepenou, kdy se podává pembrolizumab + chemoterapie neoadjuvantně, 4 cykly, a pembrolizumab adjuvantně 13 dávek (vs. placebo) u pacientů s resekabilním NSCLC stadia II–IIIB. Primárním cílem této studie bylo přežití bez události (event free survival – EFS; událostí je myšlena lokální progrese znemožňující operační výkon, neresekabilní tumor, progrese nebo rekurence, nebo smrt) a dále celkové přežití (OS). Sekudnárními cíli pak major pathologic response a kompletní patologická odpověď (pCR). EFS ve 24 měsících byl 62,4 % ve skupině s pembrolizumabem a 40,6 % ve skupině s placebem, HR pro progresi, rekurenci nebo smrt 0,58; 95 % CI 0,46–0,72; p < 0,001. V prespecifikované interim analýze IA2 s mediánem follow-up 36,6 měsíce (18,8–62,0) byl OS HR 0,72 (0,56–0,93, p = 0,00517) a EFS HR 0,59 (0,48–0,72). pCR byla zaznamenána ve studijním rameni v 18,1 % a v kontrolním rameni s placebem ve 4 %. V rámci bezpečnosti nebyly pozorovány nové bezpečnostní signály, podíl grade 3 a vyšších TRAEs byl 45,2 % ve větvi s pembrolizumabem vs. 37,8 % pro placebo, TRAEs vedoucí k přerušení léčby v 13,6 vs. 5,3 %.
Další studií, která se zabývala perioperační chemoimunoterapií, byla randomizovaná studie fáze III Aegean s durvalumabem a chemoterapií. Nemocni stadia IIA, IIIA až vybraní nemocní s IIIB stadiem byly randomizováni do ramen: durvalumab 1 500 mg i. v. + platinová chemoterapie či placebo + platinová chemoterapie. Po 4 cyklech pak následoval operační výkon a poté pokračovala buď adjuvantní léčba s durvalumabem 12 cyklů, nebo placebo. Primárním cílem studie byl podíl pCR EFS. Trvání EFS bylo signifikantně delší v rameni s durvalumabem než v kontrolním rameni, HR 0,68 (0,53–0,88, p = 0,004). V roční analýze EFS v rameni s durvalumabem byl 73,4 %, ve druhém rameni se samotnou chemoterapií 64,5 %. Incidence patologické kompletní odpovědi byla rovněž vyšší v rameni s durvalumabem (17,2 vs. 4,3 %). Benefit EFS i pCR byl pozorován v obou předem definovaných podskupinách, tedy u PD-L1 pozitivních i negativních. Nové bezpečnostní signály se neobjevily.
Nedořešené otázky ohledně perioperační chemoimunoterapie: Rizikem oddálení (a následného neprovedení) chirurgického výkonu při podání neoadjuvantní chemoimunoterapie je nepochybně progrese. Nemáme prediktor, který by nám byl schopen toto riziko odhalit. Dalším problémem je toxicita, protože i ta může vést k tomu, že nemocný nakonec operaci nepodstoupí. Nevíme, jaký je ideální počet indukčních cyklů. Nedořešenou otázkou také zůstává, kdy indikovat adjuvantní imunoterapii a kdy po resekci naopak nikoliv. Nejspíše se to jeví tak, že adjuvantní imunoterapie bude vhodná tam, kde nebylo dosaženo patologické kompletní odpovědi.
Malobuněčný karcinom plic a imunoterapie
Malobuněčný karcinom plic je nádor s odlišnými charakteristikami. Obvykle jsou to nádory imunitně studené, s nízkou expresí PD-L1, jak prokázaly studie Caspian a IMpower 133. Na rozdíl od NSCLC není efekt imunoterapie vázán na míru exprese PD-L1.
V našich podmínkách je hrazena pro nemocné v pokročilém stadiu SCLC kombinace durvalumab plus 4 cykly chemoterapie etoposidem, platinovým derivátem, na základě studie fáze III Caspian. Podle aktualizovaných dat při mediánu sledování 25,1 měsíce byl medián celkového přežití v rameni s durvalumabem 12,9 vs. 10,5 měsíce v rameni se samotnou chemoterapií, HR 0,75 (0,62–0,91), p = 0,0032.
Další hrazenou možností volby je kombinace atezolizumab, etoposid, karboplatina, a to základě studie Impower 133. Ve studovaném rameni s atezolizumabem a chemoterapií bylo dosaženo mediánu přežití 12,3 měsíce vs. 10,3 měsíce v rameni se samotnou chemoterapií, (HR = 0,70, 95% CI 0,54, 0,91; P = 0,0069) při mediánu sledování 13,9 měsíce.
Závěr
Imunoterapie checkpoint inhibitory je základním stavebním kamenem léčby metastazujícího nemalobuněčného i malobuněčného karcinomu plic. Pouze u nemocných s prokázanými senzitivními mutacemi, pro které je k dispozici terčová léčba, má tato ve většině případů přednost před imunoterapií. U nemalobuněčného karcinomu plic se indikace imunoterapie posouvá také i do nižších stadií, jako adjuvantní léčba po radikální chemoradioterapii či jako neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba, nebo kombinace obojího, takzvaná perioperační chemoimunoterapie, u resekabilních nádorů.
Literatura u autorky.
MUDr. Gabriela Krákorová, Ph.D.
Klinika pneumologie a ftizeologie, FN Plzeň