Receptor HER2, jehož amplifikace nebo overexprese je negativním prognostickým faktorem u karcinomu prsu, je ale také významným prediktivním faktorem. Vývoj léčby zaměřené na tento cíl změnil osud nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu a prognózu jejich nemoci.
Receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) je nadměrně exprimován nebo amplifikován u 15–20 % všech karcinomů prsu. Před příchodem léčby zacílené na HER2 byl tento podtyp spojen s agresivním klinickým průběhem a špatnými výsledky léčby. HER2 pozitivní karcinom prsu je zhoubný nádor s pozitivním testem přítomnosti proteinu nazývaného receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2), z důvodů zmnožených kopií genů pro tento receptor. Tento protein podporuje růst nádorových buněk. Receptor ale souží také jako cíl pro velmi účinnou léčbu, která může významně změnit prognózu nemocného. Pozitivita receptoru se stanovuje imunohistochemicky ve tkáni nádoru a v případě nejistoty se potvrzuje fluorescenční hybridizací (FISH).
Některá standardní cytostatika mohou být také účinná v léčbě HER2 pozitivních karcinomů prsu, i když tyto léky nejsou specificky zaměřeny na HER2 protein. V současné době se každý invazivní karcinom prsu testuje na přítomnost HER2, protože výsledky významně ovlivňují doporučení a rozhodnutí léčby. V případě návratu karcinomu prsu nebo jeho metastatického rozsevu by se nádorové buňky měly znovu testovat na HER2 a také na stav hormonálních receptorů, protože se mohou od původní diagnózy změnit.
Jaké jsou možnosti léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu?
Léčba HER2 pozitivního karcinomu prsu závisí na původním rozsahu nádoru. Pacientky s nádory menšími než 2 cm, bez postižení lymfatických uzlin, podstoupí nejprve operaci, poté chemoterapii s monoklonální protilátkou cílenou na protein HER2, trastuzumabem, v případě nálezu metastatického postižení uzlin po operaci se k trastuzumabu přidává také pertuzumab. Pokud je nádor větší než 2 cm a rozšířil se do blízkých lymfatických uzlin, pacienti dostanou neadjuvantní chemoterapii na bázi antracyklinu a taxanu v kombinaci se dvěma protilátkami (trastuzumabem a pertuzumabem).
Patologická kompletní odpověď (pCR) je nejčastěji definována jako nepřítomnost reziduálního invazivního karcinomu v kompletním resekovaném vzorku prsu a všech odebraných regionálních lymfatických uzlinách po dokončení neoadjuvantní systémové terapie (ypT0/Tis ypN0). Dosažení pCR po operaci koreluje s příznivými výsledky pacientů, zejména u HER2 pozitivního, hormonálně negativního karcinomu prsu.
Chemoterapie může způsobit snížení leukocytů, zvýšené riziko infekce, vypadávání vlasů, nevolnost a zvracení a neuropatii. Většině nežádoucích účinků chemoterapie umíme předcházet anebo je účinně léčit.
Po chemoterapii pacienti podstoupí operaci k odstranění zbytků nádoru. V závislosti na velikosti a umístění nádoru, stejně jako na požadovaných kosmetických výsledcích a potenciálních rizicích, podstoupí buď parciální operační výkon na prsu (lumpektomie, kvadrantektomie) nebo mastektomii následovanou rekonstrukční operací.
Po operaci pokračuje adjuvantní terapie trastuzumabem v případě, že v prsu nezbyl žádný nádor a nemocný dosáhl patologické kompletní remise (pCr) do jednoho roku podávání. V případě, že v prsu nebo uzlinách zůstal zbytek původního nádoru, pokračuje léčba po operaci pomocí konjugátu protilátka – lék, trastuzumab emtansin (TDM1). Anti-HER2 léčba může způsobit alergickou reakci a pacienti docházejí pravidelně na ultrazvukové kontroly funkce srdce (Echo), protože tyto léky mohou, obvykle naštěstí jen přechodně, poškodit srdeční sval.
Přes zlepšení prognózy nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu stále nezanedbatelná část nemocných recidivuje (25 %). I v tomto případě využíváme anti-HER2 léčbu, která prokázala prodloužení doby do progrese i celkového přežití. Doporučenou terapií v první linii u HER2 pozitivního metastazujícího karcinomu prsu je podání anti-HER2 monoklonálních protilátek trastuzumabu a pertuzumabu v kombinaci s chemoterapií s taxany.
Ve studii CLEOPATRA léčebná kombinace trastuzumab, pertuzumab a docetaxel dosáhla mediánu přežití bez progrese onemocnění (PFS) 18,7 měsíce a celkového přežití (OS) 56,5 měsíce. Jako standardní druhá linie léčby byl podáván konjugát protilátky a cytostatika trastuzumab emtansinu (T-DM1), který dosahuje 43,6 % léčebných odpovědí s mediánem PFS 9,6 měsíce, pokud je léčba podávána po terapii trastuzumabem a taxanem.V současné době se ale standard léčby 2. linie změnil. Vyšší účinnost prokázal konjugát protilátka – lék, trastuzumab deruxtekan ve studii DESTINY-Breast03. Účastníci byli randomizováni k léčbě buď trastuzumabem deruxtekanem, nebo trastuzumabem emtansinem. Medián přežití bez progrese byl 28,8 měsíce s trastuzumabem deruxtekanem a 6,8 měsíce s trastuzumabem emtansinem (poměr rizik [HR] 0,33 [95% CI 0,26–0,43]; nominální p < 0,0001). Mediánu celkového přežití nebylo dosaženo, trastuzumab deruxtekan prokázal statisticky významné prodloužení celkového přežití (40,5 měsíce trastuzumab deruxtekan vs. 34,0 měsíce TDM1). U 15 % pacientů léčených trastuzumabem deruxtekanem a 3 % pacientů léčených trastuzumabem emtansinem se vyskytlo intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida související s podáváním léku, přičemž v žádné skupině nebyly žádné příhody stupně 4 nebo 5.
Až polovina všech pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s overexpresí nebo amplifikací genu pro HER2+ nakonec vyvine mozkové metastázy (BM), které znamenají zkrácení celkového přežití a sníženou kvalitou života. Ačkoli medián celkového přežití byl dříve kratší než jeden rok, nová systémová léčba významně prodloužila očekávanou délku života těchto nemocných. V poslední době se především uplatňuje systémová léčba trastuzumabem deruxtekanem (T-DXd) nebo tukatinibem v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem. T-DXd prokázal dramaticky lepší přežití bez progrese ve srovnání s trastuzumabem emtansinem (T-DM1) u pacientů se stabilními BM ve druhé linii. Pacienti, kteří mají zatím neléčené nebo lokálně léčené, ale progredující BM, mohou mít prospěch z léčby tukatinibem v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem s robustní mírou intrakraniální odpovědi. Léčba třetí linie a dále zahrnuje několik možností, které vyžadují pečlivý výběr, přičemž se bere v úvahu stav BM pacienta, komorbidity a celkový stav (PS). Obvykle léčba ve vyšších liniích dosahuje pouze krátkodobějších léčebných odpovědí, nicméně malá část nemocných má dlouhodobou efektivitu, často v zobrazovací remisi. Nicméně všichni pacienti profitují z pokračování anti-HER2 léčby.
Anti-HER2 terapie – současné možnosti
Trastuzumab je monoklonální protilátka proti HER2, která se váže na extracelulární doménu tohoto receptoru a zabraňuje signalizaci jeho prostřednictvím. Po úspěchu v léčbě pokročilého a časného stadia HER2 pozitivního onemocnění byly provedeny také četné neoadjuvantní studie, které kombinují chemoterapii s trastuzumabem. Podání trastuzumabu je dlouhodobým standardem ve všech fázích léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu.
Pertuzumab se váže na extracelulární doménu II HER2, což vede k ligand dependentní dimerizaci HER2–HER3. Tento mechanizmus účinku je komplementární k mechanizmu trastuzumabu. Ve studii NeoSphere byla u pacientek léčených pertuzumabem plus trastuzumabem a docetaxelem míra pCR přibližně 45 % ve srovnání s pacientkami, které dostávaly pouze trastuzumab a docetaxel (29 %). Tato kombinace pertuzumabu s trastuzumabem a docetaxelem u metastatického karcinomu ve studii CLEOPATRA prokázala významný přínos celkového přežití (56,5 vs. 40,8 měsíce).
Lapatinib je duální reverzibilní inhibitor tyrosinkinázy, který selektivně cílí a inhibuje HER2, a receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Lapatinib prokázal aktivitu u HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu, který progredoval při léčbě trastuzumabem. Nekonzistence dlouhodobých výsledků spolu s méně příznivým profilem nežádoucích účinků, především kožních problémů a průjmu, odsunuly lék až do vyšších linií paliativní léčby.
Trastuzumab emtansin TDM1 je konjugát protilátka-lék složený z humanizované monoklonální protilátky trastuzumab, kovalentně navázané na cytotoxickou látku emtansin. Samotný trastuzumab zastavuje růst nádorových buněk vazbou na HER2 receptor, zatímco trastuzumab emtansin prochází receptorem zprostředkovanou internalizací do buněk, je katabolizován v lyzozomech, kde se uvolňují katabolity obsahující DM1 a následně vážou tubulin, což způsobuje zástavu mitózy a buněčnou smrt. Vazba trastuzumabu na HER2 zabraňuje homodimerizaci nebo heterodimerizaci (HER2/HER3) receptoru, a nakonec inhibuje aktivaci buněčných signálních drah MAPK a PI3K/AKT.
Protože monoklonální protilátka cílí na HER2 a HER2 je nadměrně exprimován pouze v rakovinných buňkách, konjugát dodává cytotoxickou látku DM1 specificky do nádorových buněk. V klinické studii EMILIA u žen s pokročilým HER2 pozitivním karcinomem prsu, které již byly rezistentní na samotný trastuzumab, zlepšil medián celkového přežití o 5,8 měsíce (30,9 vs. 25,1 měsíce) ve srovnání s kombinací lapatinibu a kapecitabinu. Nyní je ale odsunut do 3. linie paliativní léčby lepšími výsledky trastuzumabu deruxtekanu.
Trastuzumab deruxtekan (T-DXd) je také konjugát protilátka-lék sestávající z humanizované monoklonální protilátky trastuzumab kovalentně navázané na inhibitor topoizomerázy I deruxtekan. Trastuzumab blokuje signalizaci prostřednictvím receptoru epidermálního růstového faktoru 2 (HER2/neu). Navíc, jakmile je protilátka navázána na receptory HER2, je buňkou internalizována a nese spolu s ní navázaný deruxtekan, kde zasahuje do schopnosti buňky provádět strukturální změny DNA a replikovat svou DNA během buněčného dělení, což vede k poškození DNA, když se buňka pokouší replikovat sama sebe, čímž buňku zničí. V současné době je indikován ve 2. linii metastatického karcinomu prsu s HER2 pozitivitou a u nemocných s HER2 low metastatickým karcinomem prsu.
Tukatinib je nízkomolekulární tyrosinkinázový inhibitor HER2 indikovaný v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem k léčbě dospělých s pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím HER2 pozitivním karcinomem prsu, včetně pacientů s mozkovými metastázami, kteří v minulosti dostávali alespoň dva anti-HER2 režimy v paliativní indikaci. Mezi časté nežádoucí účinky patří průjem, palmární-plantární erytrodysestezie, nevolnost, únava, hepatotoxicita, stomatitida (zánět úst a rtů), snížená chuť k jídlu a vyrážka. Lék byl k léčbě schválen na základě výsledků studie HER2CLIMB, do které byly zařazeny nemocné, které měly HER2 pozitivní pokročilý neresekovatelný nebo metastazující karcinom prsu a byly předtím léčeny trastuzumabem, pertuzumabem a TDM1 s dříve léčenými a stabilními metastázami v mozku nebo s dříve léčenými a rostoucími nebo neléčenými metastázami v mozku. Metastázy v mozku mělo na začátku studie 48 % zařazených subjektů. Byly randomizovány k léčbě tukatinibem s kapecitabinem a trastuzumabem nebo trastuzumabem a kapecitabinem. Medián PFS u pacientů užívajících tukatinib, trastuzumab a kapecitabin byl 7,8 měsíce (95% CI 7,5, 9,6) ve srovnání s 5,6 měsíce (95% CI 4,2, 7,1) (HR 0,54; 95% CI 0,42, 0,71; p < 0,00001). Medián celkového přežití nemocných užívajících tukatinib, trastuzumab a kapecitabin byl 21,9 měsíce (95% CI 18,3, 31,0) ve srovnání s 17,4 měsíce (95% CI 13,6, 19,9) a HR 0,66; 95% CI 0,50, 0,87; p = 0,00480. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami s tukatinibem byl 7,6 měsíce (95% CI 6,2, 9,5) ve srovnání s 5,4 měsíce (95% CI 4,1, 5,7) s placebem (HR 0,48; 0,34, 0,69; p < 0,00001).
HER2 low karcinom prsu a možnosti jeho léčby
Více než 50 % karcinomů prsu (BC) je v současnosti definováno jako HER2 low karcinom, imunohistochemicky HER2 (IHC) +1 nebo +2 s negativní fluorescenční in situ hybridizací (FISH test). Ve většině studií, které porovnávaly klinické a biologické charakteristiky HER2 low BC s HER2 negativním BC, HER2 low nesouvisel s jedinečnými klinickými a molekulárními charakteristikami a zdá se, že důležitost HER2 u těchto nádorů spočívá v zacílení pro protilátkovou část konjugátů protilátka-lék (antibody-drug conjugate – ADC).
Současné patologické metody mohou podceňovat podíl BC, které exprimují nízké hladiny HER2 kvůli analytickým omezením a heterogenitě nádoru. Klinické studie testovaly léčbu HER2 řízeným konjugátem protilátka-lék trastuzumab deruxtekanem (T-DXd) u karcinomů prsu s nižší expresí – IHC+1 a IHC+2 s negativní fluorescenční in situ hybridizační (FISH) testem, které byly dříve považovány za HER2 negativní, a tak vytvořil pro tuto skupinu nádorů novou terminologii, a ty se nyní označují jako HER2 low. Zůstává však nejasné, zda onkogenní signální transdukce HER2 hraje roli v progresi karcinomu prsu s nízkým HER2 a zda mechanizmus, který je základem protinádorových účinků trastuzumabu deruxtekanu u karcinomů s nízkým HER2, zahrnuje narušení signalizace HER2 nebo jen cílenější podávání cytotoxických léků.
Trastuzumab deruxtekan je první schválená terapie zaměřená na pacientky s karcinomem prsu s HER2 low expresí. Ve studii Destiny Breast 04 trastuzumab deruxtekan zlepšil medián přežití bez progrese o 4,8 měsíce a medián celkového přežití o 6,6 měsíce ve srovnání se standardní monoterapií u této silně předléčené populace pacientů. Tato data jsou podkladem nového standardu léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu s nízkou pozitivitou HER2.
Bezpečnostním problémem trastuzumabu deruxtekanu je plicní toxicita. Všichni pacienti léčení T-DXd musí být pečlivě sledováni a jedině včasná intervence může snížit potenciální riziko. U pacientek s pokročilým karcinomem prsu s nízkými hladinami exprese HER2 anti-HER2 terapie není standardem.
Randomizovaná studie fáze 3 DESTINY-Breast04 toto paradigma zcela změnila a otevírá dveře nové možnosti léčby pro velkou podskupinu pacientů s onemocněním s nízkou hladinou exprese HER2, tzv. HER2 low. V této studii trastuzumab deruxtekan úspěšně prodloužil přežití bez progrese (PFS) i celkové přežití (OS) u pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s nízkou expresí HER2 antigenu ve srovnání se standardní chemoterapií, zvolenou lékařem. Ve střední době sledování 18,4 měsíce T-DXd dosáhl 50% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí spolu s 36% snížením rizika úmrtí. Kromě nové možnosti léčby nemocných s karcinomem prsu s nízkou hladinou HER2 způsobila zjištění této studie posun ve způsobu, jakým budou patologické laboratoře hodnotit výsledky HER2 pozitivity. Potvrzená účinnost T-DXd u pacientů s nízkým HER2 přinesla potřebu reklasifikovat HER2 low jako novou kategorii metastatického karcinomu prsu, která může profitovat z cílené léčby.
Zatímco monoklonální protilátky nebo inhibitory tyrosinkinázy s malou molekulou namířené proti HER2 fungují tak, že blokují onkogenní signální aktivitu HER2, T-DXd jako ADC jednoduše spoléhá na HER2, který slouží jako naváděcí maják pro dodávání vysoce cytotoxické chemoterapie. Poté, co se T-DXd naváže na HER2 a stane se internalizovaným, z monoklonální protilátky se uvolní membránově permeabilní inhibitor topoizomerázy I, který pak zabíjí cílové nádorové buňky a sousední nádorové buňky tím, že způsobí katastrofální poškození DNA. Tento vedlejší protinádorový účinek, který nabízí optimalizovaná technologie ADC, potenciálně řídí aktivitu T-DXd u pacientů s různou a také nízkou úrovní HER2. T-DXd možná může být přínosem pro pacientky s jinými nádory s nízkou expresí HER2. Některé údaje naznačují, že T-DXd může být účinný u pacientů s mutovaným HER2, pro které neexistují žádné schválené přípravky. Důležitá bude znalost, zda rezistence na T-DXd může být způsobena ztrátou cíle HER2 anebo mechanizmy rezistence proti užitečné zátěži inhibitorem topoizomerázy I, protože může pomoci ovlivnit nejen indikaci léčby, ale i potenciální kombinace v terapii této podskupiny nemocných.
Závěr
Donedávna jedna z nejméně příznivých variant karcinomu prsu může, jak se zdá, být u některých nemocných léčených sekvencí anti-HER2 léčby dokonce vyléčitelná v metastatické fázi. Klíčový význam exprese HER2 ukazuje i fakt, že stačí jen jeho malá pozitivita ve subskupině nemocných HER2 low a léčba pomocí konjugátu T-DXd je efektivní. Proto se také anti-HER2 léčba posouvá do terapie dalších nádorů s HER2 pozitivitou, jako je karcinom žaludku, kolorekta nebo plic.
Literatura u autorky.
prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze