Na letošním, v pořadí už 15. ročníku mezioborového onkologického kolokvia PragueONCO se v rámci uroonkologické sekce zabýval prof. MUDr. Gero Kramer, z oddělení urologie University Hospital Vienna, léčbou metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty. Autor sdělení se zaměřil zejména na volbu terapeutických přístupů pomocí dvojkombinace nebo trojkombinace léčiv.
V současné době se uplatňují u metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty (mHSPC) dva standardní léčebné postupy. Oba zahrnují užití androgenní deprivační terapie (ADT), a to buď v kombinaci s ARTA (androgen receptor axis target therapy), např. abirateron (Abi)/enzalutamid (Enza)/apalutamid (Apa), nebo v kombinaci s cytostatikem docetaxelem. Jak ukazuje studie STAMPEDE, samotná ADT, ačkoliv je ve světě stále hojně používána, není v léčbě mHSPC dostatečná. ADT + docetaxel lze používat jako dvojkombinaci nebo v trojkombinaci s novými ARTA – darolutamid (Daro)/Abi.
Pacienty s mHSPC lze zjednodušeně rozdělit užitím konvenčních zobrazovacích metod podle objemu nebo rizikovosti onemocnění. Vysoce objemové onemocnění (HV) je charakterizované minimálně 4 kostními metastázami nebo orgánovými metastázami, kromě metastáz v retroperitoneálních lymfatických uzlinách. Vysoce rizikoví pacienti (HR) jsou ti, kteří splňují alespoň 2 ze 3 kritérií, a to Gleasonovo skóre (GS) minimálně 8,3 a více kostních metastáz nebo alespoň jednu viscerální metastázu. Ostatní pacienti se řadí do skupin nízko objemového (LV) a nízko rizikového (LR) onemocnění. Pacienti s vysokým objemem onemocnění mají prokazatelně horší prognózu, a to jak při primodiagnóze metastatického postižení, tak při progresi po lokální terapii. Při stále častějším užívání přesnějšího PET/CT v rámci stagingových vyšetření se ukazuje, že existuje skupina pacientů, která by dříve patřila do skupiny LV, ale podle PET/CT, zejména při lepší detekci metastáz, spadá do skupiny HV. Tento fenomén se může projevit na zlepšení prognózy skupiny HV pacientů. Rozdělení pacientů na HV a LV není dokonalé a v rámci výběru terapie je nutné přistupovat ke každému pacientovi individuálně.
Intenzifikace terapie jako nový standard léčby mHSPC
Jako dvojkombinace v terapii mHSPC se užívá ADT + ARTA nebo ADT + docetaxel. Všechny tyto kombinace prokazatelně prodlužují celkové přežití (OS) u léčených pacientů. OS je pro všechny kombinace poměrně srovnatelné. Výrazně horších výsledků bylo dosaženo jen ve skupině LV pacientů léčených kombinací ADT s docetaxelem, což vyvolalo mnohé diskuze se závěry, že tato kombinace je vhodná jen pro HV pacienty. To potvrzují i data ze studie CHAARTED. Studie TITAN a ARCHES ukazují, že kombinace ADT + Enza/Apa velmi dobře fungují jak u HV, tak i LV pacientů. Snaha o rozdělení pacientů na LV a HV v případě užívání těchto látek není účelná, protože dobře fungují u všech. Při výběru, zda užívat kombinaci ADT + ARTA nebo ADT + docetaxel, se nabízí otázka, proč nepoužít všechny tři tyto skupiny dohromady?
První studie, která zkoumala možnost užití této trojkombinace, byla studie PEACE-1. Ta se zabývala účinností kombinace ADT + abirateron + docetaxel ve srovnání s dvojkombinací ADT + docetaxel. Ačkoliv design studie, změny v jejím průběhu nebo zařazení radioterapie do terapeutického postupu vyhodnocení studie komplikují, přesto výsledky jasně dokazují přínos trojkombinace v léčbě mHSPC.
Další studie, která se účinností trojkombinace ADT + ARTA + docetaxel zabývala, byla studie ARASENS. V této studii byl místo abirateronu použit darolutamid. Ten, na rozdíl od apalutamidu a enzalutamidu, nevykazuje žádnou lékovou interakci s docetaxelem. Apa a Enza mohou interakcí přes CYP3A4 snižovat expozici docetaxelu. Naopak preklinické modely ukazují, že darolutamid a docetaxel mohou působit synergisticky při vyvolání buněčné apoptózy. Darolutamid také oproti Apa a Enza výrazně méně proniká hematoencefalickou bariérou.
Studie ARASENS prokázala signifikantní prodloužení celkového přežití (OS) u pacientů léčených trojkombinací ADT + darolutamid + docetaxel oproti dvojkombinaci ADT + docetaxel. OS bylo zlepšeno jak u pacientů nově diagnostikovaných, tak u pacientů s rekurentním onemocněním. Efekt trojkombinace se ukázal také v podskupině LR pacientů, avšak ne ve skupině LV. Podle přednášejícího je však interpretace výsledků v těchto podskupinách komplikovaná, a tak by měly být brány s rezervou.
Dalším velmi významným parametrem, který ukazuje na efektivitu trojkombinace oproti dvojkombinaci, je snížení hladiny PSA. Trojkombinace dosahovala výraznějšího zlepšení při redukci PSA o 50 %, 90 % i při dosažení nedetekovatelných hodnot PSA. Dosažení nedetekovatelného PSA bylo jasně spojeno se zlepšením OS i času do progrese onemocnění (PFS).
Dvojkombinace, nebo trojkombinace?
Otázka, kdy užívat dvojkombinaci a kdy naopak trojkombinaci, zatím není zcela jasně zodpovězena. Při rozhodování o správné indikaci terapie je třeba zohledňovat mnoho faktorů.
Metaanalýza prezentovaná na přednášce ukazovala lepší účinnost dvojkombinace ARTA + ADT oproti dvojkombinaci docetaxel + ADT, a to jak u HV i LV pacientů. Metaanalýza také potvrdila vyšší účinnost trojkombinace oproti dvojkombinaci ADT + docetaxel, což je v souladu s výsledky studie ARASENS. Zmíněná metaanalýza prokázala také vyšší účinnost trojkombinace oproti kombinaci ARTA + ADT, a to v celkové populaci a v HV populaci. Vyšší účinnost u LV populace prokázána nebyla. Metaanalýza naznačuje profit pacientů léčených trojkombinací oproti dvojkombinaci ARTA + ADT, a to zejména u HV onemocnění. Klinická studie, která tyto dva léčebné postupy srovná, ale stále chybí.
Při rozhodování o indikaci správné terapie je třeba brát v potaz i biologické chování onemocnění, a nejen jeho rozsah. Bez ohledu na rozsah onemocnění, mechanizmus účinku docetaxelu při ADT zaručuje lepší výsledky, pokud je podán v prvních 6 dnech užívání ADT. Nasazení ARTA před zahájením chemoterapie je spojeno s vyšším rizikem progrese onemocnění. S ohledem na nový krevní marker TK1, který ukazuje stupeň proliferace nádorových buněk, je patrné, že při výraznější proliferaci nádorových buněk je kombinace s chemoterapií účinnější než kombinace s ARTA.
Na správné indikaci trojkombinace nejsou sjednocené ani názory expertů tázaných na celosvětové konferenci o karcinomu prostaty APCCC v Luganu. Asi polovina z nich doporučuje trojkombinaci v případě HV onemocnění, ale asi 40 % trojkombinaci nepoužívá vůbec.
V rozhodování o výběru léčby by měla hrát významnou roli i preference pacienta. Někteří pacienti chtějí vyzkoušet maximální možnou kombinaci léčiv i s jejich možnou následnou deeskalací. Jiní se naopak chtějí za každou cenu vyhnout chemoterapii. Opomenout nelze ani nejvýznamnější nežádoucí účinek léčby docetaxelem, a to neuropatii.
Dalším možným diskutovaným terapeutickým přístupem, pro který však neexistují žádné studie, je deeskalace intenzifikované terapie při dosažení maximálního efektu léčby. Ten je popisován jako dosažení kompletní zobrazovací remise onemocnění a zároveň dosažení nulového PSA. Deeskalace by znamenala přerušení podávání ARTA i ADT. Pro deeskalaci terapie po 2 letech po dosažení maximálního efektu léčby se vyjádřilo 61 % expertů z Lugana.
Při plánování vhodné terapie by mohly napomoci prediktivní biomarkery, které byly v poslední době objeveny. Již dříve zmíněný TK1 predikuje možnou vyšší účinnost při podávání chemoterapie. Dalším možným prediktivním biomarkerem je TP53, při jehož mutované formě nelze předpokládat efekt ani hormonální terapie, ani chemoterapie.
„Fakt je, že karcinom prostaty je velice heterogenní tumor a potřebujeme více biomarkerů, které nám pomohou při výběru vhodné léčby,“ shrnul možnou budoucí roli biomarkerů prof. Kramer.
Závěr
Léčba mHSPC je celkově komplikovanou disciplínou, při jejímž výběru je nutné brát v úvahu rozsah onemocnění, jeho biologickou povahu včetně přítomnosti nově zkoumaných biomarkerů, ale také preferenci samotného pacienta. V rozhodování o správném výběru léčby by mohlo pomoci několik studií na toto téma, které by měly být dokončeny v roce 2024.
MUDr. Tomáš Josefus