Triple negativní karcinom prsu představuje histologicky, molekulárněbiologicky a imunologicky značně heterogenní skupinu karcinomů s negativními estrogenovými, progesteronovými receptory a absencí overexprese lidského epidermálního růstového receptoru 2 (HER2). Klinicky se jedná o agresivní nádory s horší prognózou a vysokým rizikem vzniku vzdálených metastáz. V systémové léčbě triple negativního karcinomu prsu se indikuje standardně chemoterapie, imunoterapie, konjugáty protilátek s chemoterapií a PARP inhibitory.
Triple negativní karcinom prsu (TNBC) tvoří přibližně 15–20 % všech karcinomů prsu s maximem výskytu v cca 55 letech a pacientky do 35 let tvoří asi 10 % nemocných. Incidence zárodečných a somatických mutací genů BRCA1 a BRCA2 v populaci TNBC je cca 20 %. Karcinomy prsu u mužů jsou spojeny s vyšší mírou mutací v genech BRCA1 a 2, ale incidence triple negativních karcinomů je nižší než u žen a tvoří jen 1–12 %.
TNBC je definován ztrátou exprese alfa estrogenových a progesteronových receptorů včetně nepřítomnosti overexprese antigenu HER2. Ve většině případů se jedná o nízce diferencované karcinomy, z nichž velká část patří do podskupiny basal-like karcinomů. Profilování genové exprese identifikovalo nejméně 6 různých triple negativních podtypů s různou biologií a citlivostí na terapii. Jedná se o tumory vysoce agresivní se značnou tendencí ke vzniku nejen lokálních recidiv, ale hlavně orgánových metastáz včetně mozkových. Skeletální metastázy jsou méně časté. Často se vyskytuje u mladších žen a bývá spojen výskytem dědičných forem karcinomu prsu způsobených patogenní mutací v genu BRCA1, vzácněji BRCA2 či jinou genetickou vadou. TNBC je skupina nádorů s vysokou genomovou nestabilitou a četnost somatických mutací je zde vyšší než u jiných typů karcinomu prsu. TNBC navíc vykazují vysoký stupeň infiltrace T lymfocyty (TIL) a expresi inhibitory kontrolních bodů imunity (PD-L1).
Medián celkového přežití je u tohoto typu karcinomu 5 let, přičemž většina relapsů (70 %) nastává do 3 let od diagnózy a většina úmrtí do 5 let (až 90 %). Pozdější relapsy onemocnění jsou mnohem méně časté. V systémové léčbě časného TNBC se indikuje standardně chemoterapie v kombinaci s imunoterapií v rámci neoadjuvantní léčby, v adjuvanci se podává samotná chemoterapie. U metastatického TNBC s PD-L1 pozitivitou je preferovanou možností kombinace chemoterapie s inhibitory kontrolních bodů imunity, v případě PD-L1 negativního nádoru je indikována chemoterapie. Přidání check point inhibitorů je také spojeno s možným výskytem imunitně podmíněných nežádoucích účinků, podobně jako je tomu v případě použití imunoterapie u jiných malignit. Pacientkám s pozitivní mutací BRCA1/2 jsou doporučovány PARP inhibitory. V dalších liniích léčby se též uplatňují konjugáty protilátky s chemoterapií.
Léčba časného triple negativní karcinom prsu
Léčebný plán je vždy stanoven na základě posouzení dané pacientky nebo pacienta multidisciplinárním týmem k zajištění maximálního přínosu a minimalizace rizik zvoleného terapeutického postupu. Operační výkon triple negativního karcinomu prsu v první době je u nás obvykle indikován ve stadiu I (cT1a-c cN0M0). Aktuální NCCN a ESMO guidelines z přelomu roku 2023–2024 doporučují zvážit neoadjuvantní léčbu u nemocných s TNBC již v klinickém stadiu IB, respektive od nádoru velikosti nad 1 cm, cT1c cN0M0 nebo cT1a-b N+M0.
U všech ostatních pacientek ve stadiu II a III je indikována neoadjuvantní a případně adjuvantní systémová terapie. Veškeré chemoterapeutické režimy používané v adjuvantní léčbě lze použít i v rámci léčby neoadjuvantní. U většiny pacientek je preferováno sekvenční podání antracyklinového režimu a následně taxanu. Doporučuje se podat nejméně 6 cyklů chemoterapie v rozmezí 4–6 měsíců.
Neoadjuvantní léčba
Neoadjuvantní léčba patří v současnosti ke standardům moderní protinádorové léčby. Cílem této léčby je dosáhnot operability pokročilého onemocnění, snížit radikalitu operačního výkonu, posoudit terapeutický efekt in vivo a získat čas ke genetickému testování. Neoadjuvantní přístup obecně volíme nejen u pacientek s pokročilejším onemocněním a pozitivními lymfatickými uzlinami, ale i u menších nádorů s rizikovými faktory, jako jsou negativní hormonální receptory, grade 3, vysoký proliferační index ki-67, HER2 pozitivita a právě u triple negativních karcinomů.
Výhodou podání předoperační léčby je i lepší distribuce léčebného přípravku k nádorovým buňkám vlivem intaktního cévního zásobení a eradikace potenciálního mikroskopického systémového postižení u zvlášť agresivních typů nádorů. Nejlepším výsledkem neoadjuvantní léčby je dosažení patologické kompletní remise (pCR), která je charakterizována nepřítomností invazivního onemocnění v histologickém vyšetření včetně negativity lymfatických uzlin.
Dosažení kompletní patologické odpovědi představuje důležitý prediktivní faktor prognózy onemocnění a test citlivosti na protinádorovou léčbu. Reziduální choroba po ukončení neoadjuvantní léčby je naopak významným negativním prognostickým faktorem rizika rekurence onemocnění. Klinická kompletní regrese (cCR) nemusí korelovat s pCR a třetina nemocných s cCR má zjištěno patologické reziduum po operačním výkonu. Vzhledem k vysoké chemosenzitivitě TNBC je možné dosáhnout pCR po léčbě až v 60 %.
Ke klinické odpovědi může dojít velmi rychle, a proto je užitečné označení nádoru, popř. i postižené lymfatické uzliny (tuší, klipem) před zahájením systémové terapie nebo po prvním cyklu. Neoadjuvantní léčba triple negativního karcinomu prsu zahrnuje kombinaci chemoterapie založené na sekvenci antracyklinů s cyklofosfamidem následovaných kombinací taxanů s karboplatinou.
Na základě aktuálních poznatků ze studie fáze III KEYNOTE-522 kombinujeme zmiňovanou chemoterapii s imunoterapií – pembrolizumabem. Do této klinické studie byly zařazeny nepředléčené pacientky s triple negativním karcinomem prsu stadia II a III, kterým byla podána neoadjuvantní chemoterapie paklitaxel + karboplatina +/- pembrolizumab následovaný antracykliny +/- pembrolizumabem nebo placebem. pCR bylo dosaženo u 64,8 % (95% CI 59,9–69,5) v rameni pembrolizumab-chemoterapie oproti 51,2 % (95% CI 44,1–58,3) v rameni placebo-chemoterapie. Předností této studie bylo zařazení kontrolní skupiny pacientek, které dostávaly standardní chemoterapii obsahující platinu, taxany a antracykliny, což umožnilo přímé srovnání kombinace pembrolizumabu a chemoterapie s chemoterapeutickým režimem, který byl dosud u pacientek s časným triple negativním karcinomem prsu spojen s vyšší četností pCR.
Standartním postupem po neoadjuvanci je chirurgický výkon, následovaný adjuvantní imunoterapií pembrolizumabem a zvážením pooperační radioterapie.
Pacientkám, které nedosáhly pCR, podáváme adjuvantní chemoterapii kapecitabin na základě výsledků klinické studie CREATE-X. Do této randomizované klinické studie bylo zařazeno 910 pacientek s HER2 negativním karcinomem prsu, které nedosáhly pCR po podané neoadjuvantní léčbě a byl jim podán kapecitabin, nebo byly pouze sledovány. Pacientky léčené kapecitabinem měly vyšší procento 5letého přežití bez choroby (DFS; 74 vs. 68 %; HR 0,70, 95% CI 0,53–0,92) i celkové přežití (OS; 89 vs. 84 %; HR 0,59, 95% CI 0,39–0,90). Pacientky s BRCA1/2 pozitivitou by měly být léčeny adjuvantní terapií olaparibem podle výsledků klinické studie OlympiA.
Léčba metastatického triple negativního karcinomu prsu
V systémové léčbě metastatického triple negativního karcinomu prsu se indikuje standardně chemoterapie, u PD-L1 pozitivního tumoru je preferovanou možností kombinace chemoterapie s inhibitory kontrolních bodů imunity. Aktuálně dostupné check point inhibitory vhodné k léčbě metastatického triple negativního karcinomu prsu (mTNBC) jsou monoklonální protilátky anti-PD-1 (pembrolizumab) a anti-PD-L1 (atezolizumab). V dalších liniích léčby se nově uplatňují konjugáty protilátek s léky a pacientkám s pozitivní mutací BRCA1/2 jsou doporučovány inhibitory poly [ADP-ribóza] polymerázy (PARP), protože stav BRCA je považován za prediktivní faktor odpovědi na chemoterapii a PARPinhibitory. Klinické studie zatím potvrdily účinnost dvou inhibitorů PARP u BRCA pozitivních žen s metastatickým karcinomem prsu: olaparib a talazoparib.
První linie léčby metastatického triple negativního karcinomu prsu
Efektivitu pembrolizumabu v porovnání se samostatnou chemoterapií u metastatického triple negativního karcinomu (mTNBC) hodnotila klinická studie KEYNOTE-355, která zařazovala pacientky s nepředléčeným, lokálně recidivujícím, inoperabilním nebo metastatickým TNBC. Všechny pacientky měly stanoveny PD-L1 (combined positive score – CPS). Tyto pacientky byly randomizovány do větve se samostatnou chemoterapií (nab-paklitaxel, paklitaxel, gemcitabin s karboplatinou) a placebem, nebo do větve s chemoterapií a pembrolizumabem. Výsledky studie jednoznačně prokázaly benefit přidání pembrolizumabu k chemoterapii, když v rameni s pembrolizumabem a zároveň s kombinovaným pozitivním skóre (CPS) 10 a více došlo k zásadnímu prodloužení OS z 16,1 měsíce na 23,0 měsíce (HR 0,73; p = 0,0093). Výsledky mediánu přežití bez progrese PFS potvrdily úspěšnost přidání pembrolizumabu k chemoterapii: 9,7 vs. 5,6 měsíce (HR 0,65; 95% CI 0,49–0,86; p = 0,0012). Podmínkou správné indikace léčby je hodnocení exprese PD-L1 podle kombinovaného pozitivního skóre CPS ≥ 10.
Atezolizumab byl testován ve studii III. fáze IMpassion130 v kombinaci s chemoterapií – nab-paklitaxelem. Jednalo se o dvojitě zaslepenou studii, kam byly zařazeny pacientky s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastatickým TNBC do dvou ramen s atezolizumabem v kombinaci s nab-paklitaxelem, nebo s placebem a nab-paklitaxelem. Exprese PD-L1 byla potvrzena u 41 % pacientů (definováno jako exprese PD-L1 ≥ 1 % na tumor infiltrujících imunitních buňkách). Finální analýza potvrdila výsledek PFS ve prospěch atezolizumabu 7,2 vs. 5,5 měsíce (HR 0,80; 95% CI 0,69–0,92; p = 0,002). V PD-L1 pozitivní skupině s atezolizumabem bylo PFS 7,5 vs. 5 měsíců s placebem a chemoterapií (HR 0,62, 95% CI 0,49–0,78; p < 0,001). V ITT populaci ale nebyl bohužel zaznamenán žádný významný přínos v OS při přidání atezolizumabu, medián OS byl 21,3 vs. 17,6 měsíce (HR 0,84; 95% CI 0,69–1,02; p = 0,008). Ve skupině PD-L1 pozitivní bylo zaznamenáno zlepšení OS na 25 vs. 18 měsíců (HR 0,71; 95% CI 0,54–0,93). Podmínkou správné indikace léčby je při molekulárním vyšetření použití adekvátní protilátky Ventana PD-L1 SP 142.
Olaparib a talazoparib jsou PARP inhibitory, které prokázaly svou účinnost u pacientů s mTNBC a zároveň pozitivitou BRCA1/2. Randomizovaná klinická studie fáze III OlympiAD zkoumala účinnost olaparibu v léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prsu a BRCA pozitivitou. Pacienti byli léčeni buď olaparibem, nebo chemoterapií podle výběru ošetřujícího lékaře. PFS činilo 7,0 měsíce v rameni s olaparibem vs. 4,2 měsíce (HR 0,58, 95% CI 0,43–0,80; p < 0,001) v rameni s chemoterapií. Celkové přežití prokázalo největší přínos u nepředléčených nemocných v první linii onemocnění v rameni s olaparibem 22,6 vs. 14,7 měsíce v rameni s chemoterapií (HR 0,51; 95% CI 0,29–0,90). Ve studii EMBRACA bylo randomizováno 431 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým HER2 negativním nádorem prsu a potvrzenou mutací BRCA1/2, kteří mohli být předléčeni až třemi liniemi paliativní chemoterapie v poměru 2 : 1 a kteří dostávali talazoparib perorálně, nebo chemoterapii podle výběru ošetřujícího lékaře. Primárním cílem bylo přežití bez progrese při léčbě talazoparibem 8,6 vs. 5,6 měsíce (HR 0,54; 95% CI 0,41–0,71; p = 0,0001). Statisticky významného prodloužení celkového přežití dosaženo nebylo (HR 0,85; 95% CI 0,67–1,07; p = 0,1693).
Pacientům, u kterých nelze použít imunoterapii a PARP inhibitory, zůstává základní léčebnou metodou chemoterapie. Diskutována je otázka kombinační léčby nebo monoterapie či sekvenční podání. Výběr onkologické léčby závisí na předchozí terapii, trvání bezpříznakového období, rozsahu aktuálního orgánového postižení a preferencích pacienta. Nejčastěji jsou podávány taxany v monoterapii, popřípadě kombinace s bevacizumabem a antracykliny, kde je však limitujícím faktorem kumulativní dávka v souvislosti s předchozí expozicí. Další možnosti zahrnují kapecitabin, gemcitabin, vinorelbin, eribulin a platinové deriváty. Kombinovaná léčba sice dosahuje vyššího počtu léčebných odpovědí, ale je též zatížena vysokou toxicitou a zhoršením kvality života pacientů.
Druhá linie léčby metastatického triple negativního karcinomu prsu
Další posun v léčbě mTNBC představuje skupina konjugátů protilátky a léku (ADC – antibody drug conjugate). Jde o nosiče cytostatik se schopností cíleně vybrat nádorovou buňku, navázat se na její povrch a po průniku do ní uvolnit vysoce účinné léčivo s minimalizací poškození zdravých buněk. Do klinické praxe již aktuálně vstoupil sacituzumab govitekan, což je konjugát protilátky proti Trop 2 a inhibitoru topoizomerázy. Trop 2 je exprimován na všech podtypech karcinomu prsu a je spojen se špatnou prognózou. Randomizovaná studie III. fáze ASCENT zařadila pacientky s metastatickým TNBC, které byly předléčeny minimálně dvěma liniemi chemoterapie a byly randomizovány v poměru 1 : 1 k podávání sacituzumab govitekanu nebo chemoterapie v monoterapii podle volby ošetřujícího lékaře (kapecitabin, eribulin, vinorelbin či gemcitabin). V rameni se sacituzumab govitekanem bylo dosaženo PFS 5,7 vs. 1,7 měsíce ve skupině s chemoterapií (HR = 0,41; p < 0,0001). Statisticky významného prodloužení celkového přežití bylo dosaženo též v rameni s ADC 12,1 vs. 6,7 měsíce (HR = 0,48; p < 0,0001) u chemoterapie.
Podle doporučení Modré knihy ČOS a ESMO guidelines je pro volbu léčby první linie mTNBC klíčové určení exprese PD-L1. V případě pozitivity jsou nemocné indikovány k léčbě imunoterapií v kombinaci s chemoterapií. Dalším stěžejním ukazatelem je pozitivita germinální mutace BRCA/1,2 a v takovém případě jsou nemocné vhodné k léčbě PARP inhibitory. V případě pozitivity obou těchto markerů není zatím jasné, který postup upřednostnit. Pokud jsou oba markery negativní, je třeba indikovat chemoterapii. Ve druhé a třetí linii léčby lze použít sacituzumab govitekan a následně dlouhodobou praxí ověřená cytostatika, především platinové deriváty, antracykliny, taxany, vinorelbin, eribulin nebo kapecitabin.
Závěr
Triple negativní karcinom prsu je typ nádoru se špatnou prognózou a stále velmi limitovanými léčebnými možnostmi. V současné době je standardem léčby neoadjuvantní kombinovaná imunoterapie a chemoterapie u pacientek s časným karcinomem prsu ve stadiu 2 a 3. Vyšetření exprese PD-L1 a germinální mutace BRCA1/2 by mělo předcházet volbě zejména první linie léčby metastatického onemocnění, aby pacienti z léčby maximálně profitovali. Imunoterapie, PARP inhibitory a konjugáty léků a protilátek naznačují významný posun k prodloužení bezpříznakového období i celkového přežití pacientů s tímto prognosticky nepříznivým onemocněním. Kombinace chemo-imunoterapie při přítomnosti vhodných biomarkerů (PD-L1) jsou standardní léčbou první linie u metastatického triple negativního karcinomu prsu. Vzhledem k prognóze tohoto onemocnění bychom měli během léčby klást maximální důraz na kvalitu života pacientů, zvláště při indikaci dlouhodobé chemoterapie s ohledem na množství nežádoucích účinků.
MUDr. Vlastimila Čmejlová
Onkologická klinika 2. LF UK a FN v Motole