Léčba pacientů s imunitní trombocytopenií prodělala v posledních letech mnoho změn. Kortikoidy zůstávají léčbou 1. linie, ale nově je kladen důraz na časové ohraničení léčby, abychom pacienty zbytečně nevystavovali riziku dlouhodobých nežádoucích účinků kortikoidů, jako jsou osteoporóza, sekundární diabetes, infekce. Agonisté trombopoetinového receptoru jako skupina léků představují účinnou a dobře snášenou volbu 2. linie léčby imunitní trombocytopenie s dostupnými daty z klinických studií, jež potvrzuje naše každodenní praxe.
Imunitní trombocytopenie (ITP) je autoimunitní onemocnění charakterizované poklesem počtu krevních destiček (< 100 × 109/l) na podkladě imunitně podmíněné destrukce trombocytů a jejich nedostatečné tvorby v kostní dřeni. Onemocnění postihuje přibližně 2–5/100 000 osob a jeho dominantním klinickým projevem jsou kožní či slizniční krvácivé projevy. Mezi kožní krvácivé projevy řadíme petechie, drobné krvácivé projevy, jež jsou lokalizovány nejčastěji v akrálních částech končetin, typicky v oblasti kotníků či předloktí, dále kožní hematomy až sufuze a v neposlední řadě i slizniční krvácení v dutině ústní, epistaxi či gynekologické krvácení.
Ale v klinické praxi nacházíme i pacienty s krvácením do centrálního nervového systému či dutiny břišní a tato forma onemocnění má značnou morbiditou a mortalitou. Závažné krvácivé projevy jsou často u starších, křehkých či polymorbidních pacientů mnohdy užívajících i antiagregační či antikoagulační léčbu. V klinické praxi nacházíme často i pacienty s chronickou formou onemocnění bez zjevných krvácivých projevů, na jejichž onemocnění se přijde často náhodně v rámci preventivních odběrů či předoperačního vyšetření.
Asi v 80 % případů se jedná o primární ITP, ve zbylých 20 % případů jde o sekundární ITP, vzniklou v souvislosti s jiným (primárním) autoimunitním onemocněním, virovou infekcí, užíváním některých léků či vakcinací. Z hlediska časového průběhu je ITP historicky klasifikována na nově diagnostikovanou (trvání < 3 měsíce), perzistující(trvání 3–12 měsíců) a chronickou (trvání > 12 měsíců). Toto dělení nemoci je ale arbitrární a v klinické praxi je již opouštěno. Nyní je trendem spíše pacienty léčit podle počtu linií léčby a odpovědi na jednotlivé linie než podle trvání nemoci.
Terapie
Cílem terapie ITP je zvýšení počtu trombocytů a snížení rizika krvácivých příhod při minimálním výskytu nežádoucích účinků. Léčba by měla být striktně individualizovaná, přičemž u mnoha pacientů je možná pouhá observace. V 1. linii léčby ITP se podle nejnovějších doporučených postupů uplatňují kortikosteroidy a intravenózní imunoglobuliny (IVIG), ve 2. linii lze volit mezi farmakoterapií a chirurgickou léčbou.
Chirurgická léčba
Chirurgická léčba (splenektomie) je spojena s rizikem perioperačních i dlouhodobých (zejména infekčních) komplikací, proto současné guidelines doporučují vyčkat se splenektomií alespoň 12–24 měsíců od stanovení diagnózy ITP a tento výkon neindikovat, pokud dříve nebyla vyzkoušena terapie agonisty trombopoetinového receptoru.
Farmakoterapie
Ve farmakoterapii ITP 2. liniejsourobustní důkazy z klinických studií k dispozici pro agonisty trombopoetinového receptoru (TPO mimetika) či inhibitoru slezinné tyrosinkinázy fostamatinibu. Naproti tomu pro jiná imunosupresiva (azathioprin, cyklosporin, cyklofosfamid, mykofenolát mofetil aj.) je k dispozici méně dat; jedná se o léky s pomalejším nástupem účinku a rizikem toxicity, které jsou proto využívány méně často.
TPO mimetika
V souvislosti s pandemií COVID-19 v nedávné době bylo do určité míry upuštěno od využití imunosupresiv, a na významu naopak nabyla léčba TPO mimetiky. Ta se vyznačuje vysokou účinností a rychlým nástupem působení (medián 1–2 týdny), které bývá dlouhodobé (navození dlouhodobé remise u 20–30 % pacientů), TPO mimetika jsou přitom účinná i u nově diagnostikované či perzistentní ITP. Léčba TPO mimetiky bývá dobře snášena a v porovnání s kortikosteroidy vede ke zlepšení kvality života pacientů a je jimi preferována. Ze skupiny TPO mimetik byly do současné doby schváleny subkutánně podávaný romiplostim, perorálně podávaný eltrombopag a nejnověji avatrombopag, který vykazuje určité odlišnosti od dříve schválených TPO mimetik a s tím související výhody pro klinickou praxi.
Avatrombopag
Avatrombopag je perorálně podávaný nepeptidový agonista trombopoetinového receptoru (TPO) s malou molekulou, který stimuluje proliferaci, diferenciaci a maturaci megakaryocytů z hematopoetických kmenových buněk, což vede ke zvýšené produkci trombocytů. Na rozdíl od romiplostimu se avatrombopag váže na transmembránovou doménu TPO receptoru, nekonkuruje tedy ve vazbě na receptor endogennímu trombopoetinu a má aditivní vliv na působení endogenního trombopoetinu na tvorbu trombocytů.
Léčba avatrombopagem je možná a účinná i u nemocných předléčených jiným TPO mimetikem. To ukázala retrospektivní studie, do které bylo zařazeno 45 dospělých pacientů převedených na avatrombopag z eltrombopagu či romiplostimu. Zhruba u poloviny nemocných bylo důvodem zvýšení pohodlnosti léčby, u třetiny nedostatečná účinnost předchozí terapie a u pětiny výskyt nežádoucích účinků. Jednalo se o výrazně předléčené pacienty s průměrným počtem předchozích linií léčby 4,8 (rozmezí 2–10) s chronickou ITP (průměrné trvání choroby při zahájení terapie avatrombopgem 8,3 roku). Medián počtu trombocytů při léčbě eltrombopagem či romiplostimem byl 45 × 109/l, zatímco při užívání avatrombopagu činil 114 × 109/l (p < 0,0001). V podskupině pacientů s neúčinností předchozí léčby pak byl medián počtu trombocytů 28 × 109/l vs. 88 × 109/l (p = 0,025). Po převedení na avatrombopag dosáhla většina nemocných (bez ohledu na indikaci ke switchi) kompletní odpovědi (tj. počtu trombocytů ≥ 100 × 109/l). Ze studie tedy vyplývá, že avatrombopag je účinný i u výrazně předléčených pacientů s chronickou ITP, a to i v případě předchozí nedostatečné odpovědi na eltrombopag nebo romiplostim.
Avatrombopag je indikován k léčbě primární chronické ITP u dospělých pacientů, kteří jsou refrakterní na jiné typy léčby (např. kortikosteroidy, imunoglobuliny). Schválen je rovněž k terapii těžké trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater, kteří mají podstoupit invazivní výkon (v rámci periprocedurální péče je doporučována příprava při poklesu počtu trombocytů pod 50 × 109/l). Na rozdíl od romiplostimu se avatrombopag aplikuje perorálně a na rozdíl od eltrombopagu se užívá s jídlem a není třeba lačnění a vyčkávání s jídlem. Doporučená zahajovací dávka avatrombopagu u chronické ITP je 20 mg 1× denně, následně se dávka upravuje podle počtu trombocytů. Úprava dávkování je jednoduchá, mění se pouze frekvence podávání 20mg tablet (dávkové rozmezí je od 20 mg 1× týdně do 40 mg 1× denně).
Vlastní praktické zkušenosti s léčbou pacientů s avatrombopagem zahrnují celkově cca 44 pacientů, a to jak pacientů nově nasazených, tak převedených z jiných TPO agonistů, a to i velmi předléčených pacientů. V tomto souboru byla léčebná odpověď na avatrombopag u cca 64 % pacientů a kompletní léčebná odpověď u 39 % pacientů. Bezpečnostní profil preparátu i snášenlivost pro pacienty jsou v klinické praxi velmi dobré.
MUDr. Libor Červinek, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno