Glifloziny jsou selektivní inhibitory transportéru pro sodík a glukózu 2 (SGLT2i) v ledvinách. Své uplatnění našly nejenom v diabetologii jako účinná antidiabetika, ale i v kardiologii, kde představují novou možnost léčby srdečního selhání, a v nefrologii, kde jsou indikovány k léčbě chronického onemocnění ledvin. Zpomalují progresi výše zmíněných onemocnění a významně snižují celkovou a kardiovaskulární mortalitu.
Reabsorpce glukózy v ledvinách probíhá pomocí dvou typů transportérů pro sodík a glukózu – známých pod zkratkou SGLT (sodium-glucose co-transporter). Přibližně 90 % reabsorpce glukózy probíhá pomocí SGLT2 v proximálním tubulu, o zbylých 10 % se postará SGLT1 v distálním tubulu. Kromě glukózy se zpětně vstřebává i sodík. Transportní mechanizmy jsou energeticky velmi náročné a léčba SGLT2i tyto renální metabolické nároky snižuje.
Mechanizmus účinku
Glifloziny selektivně blokují SGLT2, snižují glykemický práh a reabsorpční kapacitu ledvin pro glukózu. Důsledkem je glykosurie a významný pokles glykemie jak na lačno, tak postprandiálně a pokles glykovaného hemoglobinu o 15–25 mmol/mol. U lidí bez diabetu glifloziny glykovaný hemoglobin nesnižují. Účinek není závislý na inzulinu a na funkci beta buněk pankreatu. Při léčbě glifloziny se snižuje potřeba zahájení léčby inzulinem a u pacientů inzulinem již léčených je menší potřeba zvyšování dávek. Glifloziny samy o sobě nezpůsobují hypoglykemie. Díky glykosurickému efektu (ztráta energie) a diuretickému efektu dochází ke snížení hmotnosti o několik kg, mírnému snížení krevního tlaku a mírnému zvýšení hematokritu.
Kromě výše zmíněného se na kardioprotektivních účincích gliflozinů podílí také snížení preloadu (snížením intersticiálního objemu) a afterloadu (zlepšenou cévní funkcí), snížení napětí stěny levé komory a snížení zánětu a oxidativního stresu (menší fibróza). Efekt na kardiovaskulární (KV) mortalitu je ve studiích patrný již po dvou týdnech od zahájení užívání gliflozinu v porovnání s placebem.
Studie s glifloziny
Již v roce 2015 studie EMPA-REG OUTCOME prokázala po 48 měsících snížení KV mortality o 38 %. Stejně přesvědčivá data se v této studii týkala i hospitalizace pro srdeční selhání (35 %), celkové mortality (32 %) a 3P-MACE (velkých kardiovaskulárních příhod – o 14 %). Studie, které byly cílené na pacienty se srdečním selháním nezávisle na přítomnosti diabetu, prokázaly velmi podobný efekt. Ve studiích EMPEROR-Reduced (pacienti se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory) a EMPEROR-Preserved (pacienti se zachovanou EF LK) s empagliflozinem a DAPA-HF a DELIVER s dapagliflozinem bylo prokázáno, že empagliflozin a dapagliflozin významně snižují KV úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání s placebem. Ve studii DAPA-HF došlo k významnému snížení úmrtí ze všech příčin o 18 %.
Glifloziny mění hemodynamické poměry přímo v ledvinách. V důsledku snížené reabsorpce sodíku se zvyšuje jeho koncentrace v distálním tubulu, a tím se obnovuje tubuloglomerulární zpětná vazba v macula densa. To vede k vazokonstrikci aferentní arterioly, což má za důsledek snížení tlaku v glomerulu a úpravu hyperfiltrace. ACE inhibitory a sartany rovněž snižují intraglomerulární tlak, ale na rozdíl od gliflozinů dilatací vas eferens. Jak glifloziny, tak ACE inhibitory a sartany proto mohou snížením filtračního tlaku vést ke snížení glomerulární filtrace (eGFR). Podle dat ze studií bezprostředně po nasazení glomerulární filtrace klesá, pak následuje mírné zlepšení a zhruba po 4 měsících je další pokles eGFR pozvolnější než v placebové větvi a zhruba po roce se křivky protnou a následně se stále více rozevírají ve prospěch pacientů užívajících gliflozin. Signifikantní je i pozitivní účinek na albuminurii/proteinurii.
Pro klinickou praxi je také důležité, že léčba SGLT2i nevede ke změnám hladiny kalia v séru a k prohloubení poruch kalemie. Kombinace s ACEi/sartany je proto výhodná, neboť jejich účinek je aditivní a z klinického hlediska bezpečný. Nezáleží na etiologii nefropatie, podobných benefitů bylo dosaženo u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin i u pacientů bez diabetu s jinou příčinou snížené funkce ledvin (například hypertenzní nefropatie, IgA nefropatie).
Glifloziny dostupné v České republice (stav k 30. 4. 2023)
Dapagliflozin
Forxiga 10 mg – 30 tbl. a 90 tbl. –specializace přepepisujícího lékaře: diabetologie, endokrinologie, vnitřní lékařství, nefrologie, dětská nefrologie
Forxiga 10 mg – 28 tbl. a 98 tbl. – specializace předepisujícího lékaře: kardiologie, dětská kardiologie, angiologie, vnitřní lékařství
Empagliflozin
Jardiance 10 mg – 30 tbl. a 90 tbl. – specializace předepisujícího lékaře: diabetologie, endokrinologie, vnitřní lékařství, nefrologie, dětská nefrologie
Jardiance 10 mg – 28 tbl. – specializace předepisujícího lékaře: kardiologie, dětská kardiologie, angiologie, vnitřní lékařství
Kanagliflozin
Invokana 100 mg a 300 mg – 30 tbl. a 100 tbl. – specializace předepisujícího lékaře: diabetologie, endokrinologie, vnitřní lékařství
Ertugliflozin
Steglatro 5 mg – 28 tbl. a 98 tbl. – specializace předepisujícího lékaře: diabetologie, endokrinologie, vnitřní lékařství
Pozn.: Balení Ertugliflozin 98 tbl. s doplatkem, ostatní výše uvedené přípravky jsou plně hrazené.
Glifloziny se podávají 1× denně. Pokud jsou podávány v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovými sekretagogy (deriváty sulfonylurey, repaglinid), je doporučeno zvážit snížení dávky inzulinu nebo inzulinového sekretagoga, aby se snížilo riziko hypoglykemie.
Kombinované přípravky s metfominem
Dapagliflozin + metformin
Xigduo 5 mg/1 000 mg – 60 tbl. a 196 tbl.; 5 mg/850 mg – 60 tbl.
Empafliflozin + metformin
Synjardy 5 mg/1 000 mg – 60 tbl. a 180 tbl.; 5 mg/850 mg – 60 tbl. a 180 tbl.
Kanagliflozin + metformin
Vokanamet 50 mg/1 000 mg – 60 tbl.
Ertugliflozin + metformin
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg – 56 tbl. (u balení 196 tbl. ukončení dovozu k 30. 6. 2023)
Pozn.: Xigduo a Synjardy jsouplně hrazeny, Vokanamet a Segluromet s doplatkem.
Pro všechny kombinované přípravky – specializace předepisujícího lékaře: diabetologie, endokrinologie, vnitřní lékařství.
Kombinované přípravky gliflozinu s metforminem se podávají 2× denně.
Terapeutické indikace
Dapagliflozin (Forxiga)
Diabetes mellitus 2. typu – k léčbě dospělých pacientů a dětí ve věku 10 let a starších při nedostatečné kontrole DM 2. typu jako přídavná léčba k dietě a fyzické aktivitě jako monoterapie, pokud je podávání metforminu nevhodné v důsledku intolerance, nebo jako přídavná léčba k jiným přípravkům k léčbě diabetu 2. typu.
Srdeční selhání – k léčbě dospělých pacientů se symptomatickým srdečním selháním (v současné době hrazen pouze u pacientů se sníženou ejekční frakcí LK).
Chronické onemocnění ledvin – k léčbě dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin (úhrada u pacientů s poměrem albumin/kreatinin v rozmezí 200–5 000 mg/g).
Empagliflozin (Jardiance)
Indikacepro léčbu dospělých s DM 2. typu a se symptomatickým chronickým srdečním selháním.
Kanagliflozin (Invokana) a ertugliflozin (Steglatro)
Indikace jen k léčbě dospělých s DM 2. typu.
Indikační omezení úhrady (stav k 30. 4. 2023)
Glifloziny z diabetologické indikace: gliflozin je hrazen u diabetika 2. typu:
(1) v dvojkombinaci s metforminem u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek metforminu po dobu alespoň 3 měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c a současnému poklesu tělesné hmotnosti nejméně o 2 % při kontrole po 6 měsících léčby, přípravek není dále hrazen;
2) v kombinaci s metforminem a inzulinem nebo inzulinem samotným u pacientů, u nichž terapie metforminem a inzulinem nebo inzulinem samotným po dobu alespoň 3 měsíců společně s režimovými opatřeními nevedla k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c a současnému poklesu tělesné hmotnosti nejméně o 2 % při kontrole po 6 měsících léčby, přípravek není dále hrazen.
Forxiga z nefrologické indikace: je hrazen u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) v rozmezí 25–75 ml/min/1,73 m2 a poměrem albumin/kreatinin v rozmezí 200–5 000 mg/g, kteří jsou léčeni stabilní dávkou inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI), nebo blokátoru receptoru typu 1 pro angiotenzin II (ARB), nebo u kterých je terapie těmito přípravky kontraindikována.
Forxiga z kardiologické indikace: dapagliflozin je hrazen u pacientů s chronickým srdečním selháním s EF menší nebo rovnou 40 % a eGFR větší než 30 ml/min/1,73 m2, u kterých i přes optimální léčbu přetrvává symptomatologie třídy NYHA II–III. Optimální léčbou se rozumí léčba alespoň jedním inhibitorem ACE nebo inhibitorem AT1 receptoru, nebo inhibitorem receptoru angiotenzinu a neprylisinu a zároveň betablokátorem a antagonistou mineralokortikoidního receptoru. Optimální léčba je podána v cílové dávce podle doporučení nebo v maximální tolerované dávce.
Jardiance z kardiologické indikace: empagliflozin je hrazen u pacientů s chronickým srdečním selháním s EF ≤ 40 % a eGFR > 20 ml/min/1,73 m2, u kterých i přes optimální léčbu přetrvává symptomatologie třídy NYHA II–III. Optimální léčbou se rozumí léčba alespoň jedním inhibitorem ACE nebo inhibitorem AT1 receptoru a zároveň betablokátorem a antagonistou mineralokortikoidního receptoru. Optimální léčba je podána v cílové dávce podle doporučení nebo v maximální tolerované dávce.
Hranice eGFR pro nasazení a pro vysazení
Dapagliflozin (Forxiga): hranice eGFR pro nasazení je nad 25 ml/min (0,4 ml/s) ve všech indikacích, hranice eGFR po vysazení není.
Empagliflozin (Jardiance): hranice eGFR pro nasazení je nad 60 ml/min (1 ml/s), u pacientů s DM 2. typu a KV onemocněním je nad 30 ml/min (0,5 ml/s), u pacientů se srdečním selháním je do 20 ml/min (0,33 ml/s); hranice pro vysazení je 30 ml/min (0,5 ml/s) u pacientů s DM 2. typu a KV onemocněním, resp. 20 ml/min (0,33 ml/s) u pacientů se srdečním selháním.
Kanagliflozin (Invokana): hranice eGFR pro nasazení je nad 60 ml/min (1 ml/s), u pacientů s poměrem albumin/kreatinin nad 300 mg/g nad 30 ml/min (0,5 ml/s); hranice pro vysazení je 45 ml/min (0,75 ml/s), u pacientů s poměrem albumin/kreatinin nad 300 mg/g není.
Ertugliflozin (Steglatro): hranice eGFR pro nasazení je nad 60 ml/min (1 ml/s); hranice pro vysazení je 45 ml/min (0,75 ml/s).
Kontraindikace
Jedinou kontraindikací pro všechny glifloziny je hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku.
Relativní kontraindikací jsou recidivující urogenitální infekce a diabetická ketoacidóza v anamnéze. Pokud dojde k rozvoji urogenitální infekce u pacienta léčeného gliflozinem, léčí se stejně jako u pacienta, který gliflozin neužívá. Pokud se jedná o lehčí infekci, není nezbytné léčbu vysadit. Pokud se jedná o závažnou infekci (pyelonefritida, urosepse), doporučuje se léčbu vysadit.
Obezřetnost je třeba u pacientů s rizikem volumové deplece a/nebo hypotenze. U pacientů léčených antihypertenzivy a diuretiky je třeba zvážit úpravu léčby.
U pacientů s nízkou vlastní tvorbou inzulinu (DM 1. typu, LADA, někteří pacienti se sekundárním diabetem nebo inzulinodeficientní diabetici 2. typu) nebo ve stavu zvýšené potřeby (akutní onemocnění, chirurgický výkon), po zvýšené spotřebě alkoholu, při omezení příjmu potravy nebo vážné dehydrataci je zvýšené riziko ketoacidózy. Klinický obraz může být nespecifický, doprovázený pouze mírně zvýšenou glykemií (i méně než 14 mmol/l). Pokud se objeví symptomy, jako nauzea, zvracení, anorexie, bolesti břicha, nadměrná žízeň, dýchací obtíže, zmatenost a neobvyklá únava, mají být pacienti okamžitě vyšetřeni na přítomnost diabetické ketoacidózy.
Po uvedení gliflozinů na trh byly hlášeny ojedinělé případy nekrotizující fasciitidy perinea (Furnierovy gangrény). V některých studiích byl zaznamenán mírně zvýšený počet amputací na dolních končetinách.
Glifloziny se nedoporučují těhotným a kojícím pacientkám a pacientům se závažným jaterním postižením (pro nedostatek zkušeností).
Co u pacientů sledovat a jak je edukovat
Před zahájením léčby je třeba znát krevní tlak, hmotnost, funkce ledvin, vhodné je vyšetřit i minerály a zejména u pacientů s možnou polyglobulií krevní obraz, albuminurii a u diabetiků kompenzaci diabetu (glykemii, HbA1c, monitoraci glykemie pomocí glukometru či kontinuální monitorace).
Průběžně sledovat krevní tlak a hmotnost, stav hydratace, funkce ledvin, minerály (krevní obraz), u diabetiků kompenzaci diabetu, u diabetiků a pacientů s nefropatií albuminurii, u pacientů s kardiální anamnézou známky srdečního selhávání. Ptát se pacientů na případné nežádoucí účinky – příznaky urogenitální infekce, polyurii, zhoršení inkontinence, symptomy hypoglykemie a hypotenze.
Před nasazením léčby je třeba pacienta poučit, že je třeba dodržovat pitný režim a hygienu, vhodné je kontrolovat si krevní tlak.
Pacienty bez diabetu a diabetiky bez hypoglykemizující léčby ujistit, že glifloziny nezpůsobují hypoglykemie. Pacientům užívajícím inzulin, deriváty sulfonylurey nebo repaglinid doporučit alespoň v období po nasazení léčby a za mimořádných situací častější selfmonitoring. V případě výraznějšího snížení glykemií či při výskytu hypoglykemií upravit léčbu. Obdobně jako při výskytu hypotenze nevysazovat léčbu glifloziny, ale upravit léčbu antihypertenzivy.
U genitálních mykóz většinou k vyléčení stačí lokální antimykotická terapie, u infekce močových cest běžná antibiotická léčba, u lehčího průběhu není třeba léčbu vysazovat.
Přítomnost cukru v moči je důkazem užívání léčby, ne špatné kompenzace cukrovky.
Léčbu je třeba vysadit 3 dny před větším chirurgickým výkonem, dále v případě horečnatého onemocnění s omezeným příjmem potravy, zvracením nebo průjmy.
Závěr
Glifloziny byly původně vyvinuty jako antidiabetika. Na základě jasných dat z randomizovaných studií byly jejich indikace rozšířeny i na léčbu srdečního selhání (v současné době dapagliflozin a empagliflozin) a chronického selhávání ledvin (dapagliflozin). Jedná se o léky velmi bezpečné, jejichž celkový výskyt nežádoucích účinků je srovnatelný s placebem. Samy o sobě nemají riziko hypoglykemie, vykazují nepatrně zvýšené riziko infekce močových cest a mírně zvýšené riziko genitálních infekcí. Podávají se 1× denně, ve fixních kombinacích s metforminem 2× denně. U polymorbidních pacientů je namístě spolupráce mezi diabetology, kardiology a nefrology.
Podle doporučení České diabetologické společnosti JEP by se měly nasadit u diabetiků nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními a metforminem, pokud mají v anamnéze kardiovaskulární onemocnění, srdeční selhání či nefropatii. Podle společného doporučení Americké diabetologické asociace a Evropské asociace pro studium diabetu jsou u těchto pacientů lékem první volby. Vhodné je jejich nasazení již v časných stadiích diabetu, kardiovaskulárního či renálního onemocnění, kde by se plně uplatnil v dlouhodobém horizontu jejich kardioprotektivní i renoprotektivní účinek. Bohužel současné úhradové podmínky zdravotních pojišťoven to v mnoha případech neumožňují.
Glifloziny jsou skupinou léků, kde se situace týkající se indikací a úhrad stále vyvíjí a mění, proto doporučuji stav sledovat a v případě potřeby aktuální stav ověřit na stránkách SÚKL, odborných společností či od výrobců.
MUDr. Věra Prýmková
Diabetologická ambulance, Oblastní nemocnice Příbram