Triple negativní metastazující nebo lokálně rekurentní inoperabilní karcinom prsu bohužel představuje onemocnění s obecně špatnou prognózou. Samostatná chemoterapie na bázi taxanu, platiny, vinorelbinu, kapecitabinu či eribilunu byla dlouhou dobu jedinou léčebnou možností, ale s neuspokojivými výsledky. Nově se do léčebných algoritmů dostala imunoterapie a PARP inhibitory. Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií jednoznačně prokázal benefit a bezpečnost v léčbě metastatického karcinomu prsu.
Pembrolizumab prodloužil celkové přežití u pacientek s CPS 10 a více z 16,1 měsíce na 23,0 měsíce. Imunoterapie tak zásadně zlepšila jejich vyhlídky, i když bohužel stále chybí úhrada z veřejného zdravotního pojištění. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku proti receptoru PD-1 (programmed cell death 1). Pembrolizumab získal registraci u celé řady diagnóz, a nyní tedy i u metastatického, rekurentního/inoperabilního karcinomu prsu.
Klinické studie s novými molekulami
Pembrolizumab
Zásadní molekulou, která vstoupila do léčby metastatického triple negativního karcinomu prsu (triple negative breast cancer – TNBC), byl pembrolizumab. Pembrolizumab prokázal svoji účinnost a bezpečnost u celé řady malignit. Efektivitu pembrolizumabu v porovnání se samostatnou chemoterapií u TNBC hodnotila klinická studie KEYNOTE-355, která zařazovala pacientky s nepředléčeným, lokálně recidivujícím, inoperabilním nebo metastatickým TNBC. Zařazovány mohly být jak nově diagnostikované pacientky, tak ty, které dokončily kurativní léčbu 6 a více měsíců před návratem onemocnění. Všechny pacientky měly stanoveny PD-L1 (combined positive score – CPS). Byly randomizovány do větve se samostatnou chemoterapií (nab-paklitaxel, paklitaxel, gemcitabin s karboplatinou) a placebem a do větve s chemoterapií a pembrolizumabem. Primárním cílem studie bylo stanovit přežití bez progrese onemocnění (progression free survival – PFS) a celkové přežití (overall survival – OS) u skupin pacientů s CPS 10 a více a CPS 1 a více. Výsledky studie jednoznačně prokázaly benefit přidání pembrolizumabu k chemoterapii, když v rameni s pembrolizumabem a CPS 10 a více došlo k zásadnímu prodloužení OS z 16,1 měsíce na 23,0 měsíce (HR 0,73; p = 0,0093). V případě exprese PD-L1 1 a více byl rozdíl mnohem méně výrazný (16,0 vs. 17,6 měsíce, HR 0,86; p = 0,0563). Porovnání nežádoucích účinků se výrazně nelišilo mezi rameny, samozřejmě s výjimkou imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Pembrolizumab tak získal registraci v České republice v této indikaci. Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií indikován k léčbě lokálně rekurentního neresekovatelného nebo metastazujícího triple negativního karcinomu prsu u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 10 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.
Atezolizumab
Atezolizumab získal schválení FDA pro indikaci triple negativního metastatického karcinomu prsu v kombinaci s nab-paklitaxelem na základě klinické studie IMpassion 130. Tato klinická studie fáze 3 randomizovala nepředléčené pacientky s metastatickým triple negativním karcinomem prsu do ramene s nab-paklitaxelem a atezolizumabem a samostatným nab-paklitaxelem. Primárním cílem studie bylo PFS a OS. Studie prokázala benefit přidání atezolizumabu, když medián PFS byl 7,2 měsíce v rameni s atezolizumabem a 5,5 měsíce v rameni se samostatnou chemoterapií (CI 0,69–0,92; p = 0,002). Ve skupině pacientek s PD-L1 pozitivitou byl medián PFS 7,5 vs. 5,0 měsíce (CI 0,49–0,78; p < 0,001). Co se týká OS ve skupině pacientek s PD-L1 pozitivními tumory, hodnota byla prodloužena ve skupině s atezolizumabem z 15,5 na 25,0 měsíce (HR 0,62, CI 0,45–0,86). Atezolizumab získal registraci pro tuto indikaci v České republice (v kombinaci s nab-paklitaxelem u lokálně pokročilých nebo metastazujících triple negativních karcinomů prsu s expresí PD-L1 ≥ 1, bez předchozí léčby pro metastazující onemocnění). Další studie IMpassion 131 bohužel tyto slibné výsledky nepotvrdila. Studie IMPassion 131 byla podobně koncipovaná jako předchozí, nicméně místo nab-paklitaxelu byl použit paklitaxel. Tato studie nepotvrdila předchozí výsledky přidání atezolizumabu k chemoterapii, když medián PFS byl 6,0 vs. 5,7 měsíce v rameni se samostatnou chemoterapií. Finální hodnocení OS neprokázalo statisticky signifikantní rozdíl v obou ramenech léčby.
Talazoparib
Další molekulou s prokázaným benefitem v léčbě triple negativního karcinomu prsu je talazoparib. Efektivita a bezpečnost talazoparibu byla testována v klinické studii fáze 3 EMBRACA. Studie randomizovala pacientky s BRCA1/2 mutací do ramene s talazoparibem (1 mg denně) a standardní monochemoterapií (kapecitabin, eribulin, gemcitabin nebo vinorelbin). Zařazovány byly pacientky, které absolvovaly maximálně 3 linie předchozí paliativní léčby a současně byly předléčeny taxany a antracykliny. Ve skupině pacientek léčených talazoparibem byl medián PFS signifikantně prodloužen z 5,6 na 8,6 měsíce a stejně tak objektivní odpověď na léčbu byla výrazně vyšší ve skupině pacientek léčených talazoparibem (62,6 vs. 27,2 %). Talazoparib získal registraci v České republice jako monoterapie k léčbě HER2 negativních pacientek s mutací BRCA1/2, s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, které byly předléčeny antracykliny a/nebo taxany. Pacientky hormonálně dependentní mají být současně předléčeny hormonální léčbou.
Olaparib
Klinická studie fáze 3 OlympiaAD zařazovala pacientky BRCA1/2 mutované s HER2 negativním metastazujícím karcinomem prsu. Všechny pacientky byly předléčeny antracykliny a taxany v adjuvantním nebo metastatickém režimu. Pacientky byly randomizovány do ramene s olaparibem a ramene s chemoterapií (kapecitabin, eribulin nebo vinorelbin).
Klinická studie jednoznačně potvrdila benefit olaparibu, když medián PFS byl prodloužen z 4,2 na 7,0 měsíce. Procento odpovědí (response rate) bylo současně signifikantně vyšší v rameni s olaparibem, a to 59,9 vs. 28,8 %. Olaparib má v tuto chvíli registraci v indikaci karcinomu prsu s podmínkami podobnými jako talazoparib.
Sacituzumab govitekan
Sacituzumab govitekan je konjugát protilátky a chemoterapeutika. Vlastní protilátka se váže na ligand Trop-2 (human trophoblast cell-surface antigen 2), který je exprimován na buňkách většiny triple negativních karcinomů prsu a chemoterapeutika SN-38 (aktivní metabolit irinotekanu, inhibitor topoizomerázy I). Sacituzumab govitekan byl testován v klinické studii fáze 3, která srovnávala tuto molekulu s chemoterapií podle výběru investigátora (eribulin, vinorelbin, kapecitabin nebo gemcitabin) u pacientek s relabujícím nebo metastatickým triple negativním karcinomem prsu. Medián PFS byl statisticky signifikantně prodloužen z 1,7 měsíce v rameni s chemoterapií na 5,6 měsíce (HR 0,41, 95% CI 0,32–0,52; p < 0,001). K zásadnímu zlepšení došlo také v případě OS, když v rameni se sacituzumabem govitekanem byl medián OS 12,1 vs. 6,7 měsíce v rameni s chemoterapií (HR 0,48; 95% CI 0,38–0,59; p < 0,001). Nejčastějším nežádoucím účinkem byly myelosuprese a průjem.
Diskuze
Pacientky s lokálně pokročilým (bez možnosti lokoregionální terapie) či metastatickým karcinomem prsu mají všeobecně špatnou prognózu. Chemoterapie na bázi taxanu, antracyklinu či karboplatiny představovala dlouhá léta standardní léčebnou možnost do první linie paliativní léčby. V dalších liniích pak jsou využívána chemoterapeutika, jako vinorelbin, kapecitabin, gemcitabin, eribulin. V současnosti se jako terapeutická možnost dostala podobně jako u řady další diagnóz imunoterapie nebo PARP inhibitory. PD-L1 (CPS) testování by mělo být v tuto chvíli standardem v případě metastatického/lokálně pokročilého triple negativního karcinomu prsu, kdy v případě PD-L1 (CPS) nad 10 % je jednoznačně vhodné žádat do první linie paliativní léčby o kombinovanou chemoimunoterapii na paragraf 16. V případě atezolizumabu je nutné testovat PD-L1 specifickým kitem SP-142 (pouze ve stanovených laboratořích), a pokud zvažujeme tuto léčbu, pak pouze v kombinaci atezolizumabu s nab-paklitaxelem. V dalších liniích je možné u BRCA1/2 mutovaných pacientek využít PARP inhibitory či konvenční chemoterapii.
Závěr
Imunoterapie spolu s PARP inhibitory představuje po dlouhé době první pokrok v léčbě lokálně pokročilých či metastatických karcinomů prsu, který příznivě ovlivňuje prognózu léčených pacientek. Pembrolizumab získal registraci v České republice pro metastatický/lokálně rekurentní inoperabilní triple negativní karcinom prsu s expresí PD-L1 10 a více. Úhrada z veřejného zdravotního pojištění bohužel zatím chybí.
doc. MUDr. David Vrána, Ph.D.
KOC, Nemocnice Nový Jičín