Současné možnosti léčby myelodysplastického syndromu

| | ,

V léčbě pacientů s myeloidními onemocněními typu myelodysplastického syndromu se v posledních letech objevilo několik velmi nadějných léků rozšiřujících léčebné možnosti. Některé léky již úspěšně prošly ověřením účinnosti a bezpečnosti v rámci klinických studií a dostaly se do běžné klinické praxe, jiné na schválení regulačními autoritami zatím čekají.

V rámci léčby pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS) nízkého rizika zůstává pro pacienty s delecí chromozomu 5 lékem volby lenalidomid, pro pacienty s prstenčitými sideroblasty nový preparát luspatercept.

Lenalidomid

Lenalidomid je lék používaný dlouhodobě v léčbě pacientů s MDS i MDS a nehodgkinským lymfomem. Lenalidomid se váže přímo na cereblon, enzymový komplex cullin-RING E3 ubikvitin ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1 deoxyribonukleové kyseliny (DNA), cullin 4 (CUL4) a regulátor cullinů 1 (Roc1). V hematopoetických buňkách lenalidomid vazbou na cereblon zvyšuje vazbu substrátových proteinů Aiolos a Ikaros, lymfoidních transkripčních faktorů, což vede k jejich ubikvitinaci a následné degradaci, a to má přímé cytotoxické a imunomodulační následky. Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM, nádorových buněk folikulárního lymfomu a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a NK (natural killer) buňkami a zvyšuje počet NK, T a NK T buněk. U MDS s delecí (5q) lenalidomid selektivně inhibuje abnormální klony zvýšením apoptózy buněk s delecí (5q). Mechanizmus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní a proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk a vytvářením vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+ hematopoetickými kmenovými buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNFα a IL-6) monocyty.

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi v důsledku MDS s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně, spojených s cytogenetickou abnormalitou delece 5q, a to s dalšími cytogenetickými abnormalitami nebo bez nich, ve dvou hlavních studiích. První z nich byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 3ramenná studie fáze 3, kde ve dvou skupinách byly podávány perorální dávky lenalidomidu (10 mg a 5 mg) a v jedné skupině bylo podáváno placebo (MDS-004). Druhou studií byla multicentrická, jednoramenná, otevřená studie fáze 2 s lenalidomidem (10 mg) (MDS-003).

Lenalidomid je indikován k léčbě (podle SPC preparátu) v monoterapii, a to u dospělých pacientů s anémií závislou na transfuzi, která vznikla v důsledku MDS s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně, spojených s cytogenetickou abnormalitou izolované delece 5q v případech, kdy jsou ostatní léčebné možnosti nedostatečné nebo neadekvátní.

Luspatercept

Luspaterceptje nová, vysoce inovativní molekula pro léčbu pacientů s MDS s transfuzní dependencí. Luspatercept působí na maturaci erytroidních buněk, je to rekombinantní fúzní protein, který váže vybrané ligandy superrodiny transformujícího růstového faktoru β (transforming growth factor β – TGFβ). Vazbou na specifické endogenní ligandy (např. GDF-11, aktivin B) luspatercept inhibuje signalizaci Smad2/3, což vede k maturaci erytroidních buněk prostřednictvím diferenciace erytroidních prekurzorů v pozdním stadiu (normoblastů) v kostní dřeni. Signalizace Smad2/3 je abnormálně vysoká v modelech onemocnění charakterizovaných neúčinnou erytropoezou, tj. MDS a β-talasemie, a v kostní dřeni pacientů s MDS. Klinická účinnost a bezpečnost luspaterceptu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii MEDALIST fáze 3 (ACE536-MDS-001) u dospělých pacientů s anémií vyžadujících transfuze RBC (≥ 2 jednotky/8 týdnů), podle revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R) s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem MDS, s prstenčitými sideroblasty (≥ 15 %).

Celkem 229 pacientů bylo randomizováno k subkutánnímu podávání luspaterceptu v dávce 1,0 mg/kg (n = 153) nebo placeba (n = 76) každé 3 týdny. Celkem 128 (83,7 %) pacientů užívajících luspatercept a 68 (89,5 %) pacientů dostávajících placebo dokončilo 24 týdnů léčby. Celkem 78 (51 %) pacientů užívajících luspatercept a 12 (15,8 %) pacientů dostávajících placebo dokončilo 48 týdnů léčby. Byla povolena titrace dávky až na hodnotu 1,75 mg/kg. Dávku bylo možné odložit nebo snížit v závislosti na hladině Hb. Všichni pacienti mohli dostávat nejlepší podpůrnou péči. U většiny podskupin analyzovaných pomocí nezávislosti na transfuzi ≥ 12 týdnů (během týdne 1–24), včetně pacientů s vysokou výchozí hladinou endogenní EPO (200–500 U/l), (23,3 vs. 0 %, průzkumná analýza), byl pozorován léčebný efekt ve prospěch přípravku luspatercept před placebem. Průměrná doba trvání nejdelšího období nezávislosti na transfuzi RBC (RBC-TI) mezi pacienty s odpovědí v léčebném ramenu s luspaterceptem byla 30,6 týdne. Celkem 62,1 % (36/58) pacientů s léčebnou odpovědí na luspatercept, kteří dosáhli RBC-TI ≥ 8 týdnů od 1.–24. týdne, mělo v době analýzy 2 nebo více epizod RBC-TI.

Schválenou indikací preparátu luspatercept (podle SPC preparátu) je léčba dospělých pacientů s anémií závislou na transfuzích v důsledku MDS velmi nízkého, nízkého a středního rizika s prstenčitými sideroblasty, kteří vykázali nedostatečnou léčebnou odpověď na léčbu na bázi erytropoetinu nebo pro ni nejsou způsobilí.

V rámci léčby pacientů s MDS vysokého rizika zůstává transplantace krvetvorných buněk od nepříbuzného dárce nebo léčba hypometylačními preparáty.

Alogenní transplantace krvetvorných buněk

Alogenní transplantace krvetvorných buněk je indikována u nemocných mladších 60 (65) let v dobrém celkovém biologickém stavu, bez závažných přidružených chorob. Transplantace kostní dřeně je přístupem, který jako jediný může MDS definitivně vyléčit, avšak tento postup pro svoje rizika a náročnost lze použít pouze u menší části pacientů s MDS (20–30 % pacientů). Tato skutečnost je dána věkem pacientů v době diagnózy MDS, častými přidruženými chorobami a méně často nenalezením vhodného dárce. Transplantaci krvetvorných buněk předchází obvykle indukční cytostatická chemoterapie. Alternativní metodou stabilizace onemocnění před alogenní transplantací může být použití hypometylačních preparátů. Pro pacienty v celkově dobrém klinickém stavu je doporučena alogenní transplantace v myeloablativním režimu. Pro pacienty s přidruženými chorobami a starší nemocné užíváme přípravný režim s nižší toxicitou a mluvíme pak o nemyeloablativním přípravném režimu neboli režimu s redukovanou intenzitou přípravy (RIC). Z mezinárodních registrů máme data ohledně účinnosti a bezpečnosti transplantačních postupů. V rámci těchto postupů lze očekávat 3leté přežití u časných stadií 65–75 %, u pokročilých 50–60 % při užití myeloablativních režimů, u nemyeloablativních režimů se přežití 3 roky u starších nemocných neliší od podání hypometylačních látek (kolem 20 %).

Hypometylační látky 

Pokud není pacient schopen podstoupit intenzivní léčbu chemoterapií s následnou transplantací krvetvorných buněk, ale je schopen ambulantní léčby, indikujeme podání hypometylačních preparátů. K terapii těmito preparáty jsou vhodní pacienti podle IPSS se středním či vysokým rizikem, dále nemocní se smíšenými myelodysplasticko-myeloproliferativními syndromy (CMML), kteří nejsou vhodní k podání indukční chemoterapie či k provedení alogenní transplantace.

Cílem léčby je zmenšení závislosti na transfuzích, snížení počtu nezralých buněk a celková stabilizace onemocnění. Z této léčebné skupiny je v současné době k dispozici preparát azacytidin, který se podává ve formě podkožní injekce jednou denně v dávce 75 mg/m2 po dobu 7 dnů každé 4 týdny. S preparátem byla provedena prospektivní randomizovaná klinická studie a několik retrospektivních nerandomizovaných klinických studií. Pacienti s komplexním karyotypem mají oproti ostatním skupinám velmi často pouze krátce trvající léčebnou odpověď či léčebné odpovědi vůbec nedosáhnou. K dosažení léčebné odpovědi je obvykle potřeba podání minimálně 4–6 cyklů před hodnocením úspěšnosti léčby, které provádíme obvykle po 6. léčebném cyklu. Na základě příznivých výsledků klinické studie AZA-001 jsou hypometylační preparáty podávány i u pacientů s akutní myeloidní leukemií s počtem blastů do 30 %, u některých pacientů byly dosaženy léčebné odpovědi i při přítomnosti prognosticky nepříznivé mutace Tp53. 

Závěr 

Ukazuje se, že v klinické praxi máme pouze omezenou možnost preparátů pro léčbu pacientů s MDS. Pro pacienty s MDS nízkého rizika zůstává pro skupinu s delecí 5q první volbou lenalidomid a nově pro pacienty s prstenčitými sideroblasty luspatercept. Pro pacienty s MDS vysokého rizika zůstává transplantace krvetvorných buněk kurativní metodou volby, pro pacienty neindikované k transplantaci poté léčba hypometylačními preparáty v monoterapii. Další možností je kombinovaná léčba ať již na bázi hypometylačních látek, nebo jiných preparátů (nyní ve fázi klinického výzkumu), která může přinést zlepšení léčebných výsledků.

MUDr. Libor Červinek, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika MU a FN Brno

Předchozí

Novinky v léčbě metastatického triple negativního karcinomu prsu

Současné možnosti léčby neuropatické bolesti

Další