Neuropatická bolest je velmi častým příznakem řady klinických neurologických jednotek (mononeuropatie, polyneuropatie, radikulopatie, míšní léze, stavy po cévních mozkových příhodách apod.) a představuje také významnou komponentu bolestí vertebrogenních či nádorových. Závažně snižuje kvalitu života pacientů, interferuje se spánkem a je často provázena úzkostí a/nebo depresí. Pro její léčbu dnes máme k dispozici široké spektrum preparátů, které při monoterapii či v rámci kombinované léčby umožní dosažení úlevy u významné části pacientů. V terapii lze využít také postupy nefarmakologické.
Neuropatická bolest (NB) vzniká v důsledku léze nebo nemoci a postihuje somatosenzitivní nervový systém. Jedná se o častý příznak řady onemocnění centrálního i periferního nervového systému. Většinou jde o bolest pálivou, tlakovou, bodavou či charakteru elektrických šoků, často doprovázenou brněním či mravenčením. Tento typ bolestí je typicky klidový, noční, neumožňuje pacientům plně si odpočinout a narušuje jejich spánek. Je signifikantně asociován s vyšším výskytem deprese a úzkosti. Podle publikovaných studií postihuje NB celosvětově kolem 7–8 % populace.
Diagnostika neuropatické bolesti
Prvním krokem úspěšné terapie je správné stanovení diagnózy neuropatické bolesti, tedy průkaz postižení nervového systému (např. polyneuropatie, mononeuropatie, radikulopatie apod.) a přítomnost bolesti neuropatického charakteru v lokalizaci odpovídající tomuto postižení. Zejména nespecialisté mohou k ověření neuropatického charakteru bolesti využít jednoduché dotazníky (např. DN 4, PainDetect). Velmi důležité je také zhodnocení intenzity bolesti (které je nezbytné i pro indikaci a monitoraci případného efektu farmakoterapie) pomocí jednoduchých škál v rozsahu od 0 (žádná bolest) do 10 (nejhorší představitelná bolest). Příkladem může být numerická škála bolesti (NRS) či vizuální analogová škála (VAS).
Doporučení pro léčbu neuropatické bolesti
Pokud je to možné, doporučuje se léčit příčinu bolesti (např. uvolnit kompresi nervového kořene u těžkých, jinak léčebně refrakterních radikulopatií, optimalizovat kompenzaci diabetu, provést dekompresi n. trigeminus v případě prokázaného neurovaskulárního konfliktu u pacientů s neuralgií trojklanného nervu apod.). Symptomatická léčba NB je dominantně farmakoterapeutická. Využít lze i některé postupy nefarmakologické, ať již v rámci monoterapie nebo v doplňkové léčbě k farmakoterapii.
Farmakoterapie neuropatické bolesti
Pro farmakoterapii NB je k dispozici český klinický standard a řada mezinárodních doporučení, mezi nimiž panuje široká shoda a případné rozdíly jsou spíše okrajové. Většina dostupných klinických studií týkajících se léčby bolestivých polyneuropatií je nicméně zaměřena na účinnost daného preparátu v terapii bolestivé diabetické neuropatie jako nejčastější klinické jednotky manifestující se NB. Efekt doporučovaných léků u pacientů s neuropatickou bolestí jiné etiologie je obecně testován méně.
Kromě obecných guidelines jsou k dispozici také specifická doporučení pro některé konkrétní klinické jednotky (např. postherpetická neuralgie, neuralgie trigeminu, centrální neuropatická bolest apod.), které se v některých případech mohou od obecných doporučení lišit. Používané léky jsou podle předpokládaného prospěchu a rizika rozděleny na léky první, druhé, třetí a případně další volby (tabulka 1). Terapie je v naprosté většině případů zahajována léky první volby. Rozhodnutí o volbě konkrétního preparátu z této skupiny by mělo vždy zohlednit:
- další onemocnění pacienta, která je nutné zvážit z hlediska kontraindikací či potenciálních nežádoucích účinků jednotlivých preparátů;
- výskyt komorbidit (např. současný výskyt deprese či poruch spánku a vliv jednotlivých preparátů na tyto komorbidity);
- konkrétní klinickou jednotku (pro některé jednotky mohou být doporučení odlišná, např. duloxetin je v českých podmínkách selektivně schválen pro léčbu diabetické neuropatie);
- toleranci příslušného léku či lékové skupiny pacientem, případně jeho preference.
Obecná pravidla
Symptomatická farmakoterapie NB by měla být zahájena u pacientů, u nichž bolest dosáhla alespoň střední intenzity (NRS či VAS ≥ 4/10) a/nebo snižuje kvalitu jejich života. Terapii zahajujeme vždy nízkou dávkou příslušného preparátu a dávkování následně postupně navyšujeme (tabulka 2). U všech používaných preparátů je nutné dokumentovat jejich účinnost, a to anamnesticky na základě informací o intenzitě bolesti získaných od pacienta. Právě za tímto účelem jsou využívány výše zmíněné škály, jako NRS či VAS. Informace o intenzitě bolesti před zahájením terapie a následně při kontrolách po jejím nasazení by měla být zaznamenána v dokumentaci pacienta. Kontrola po nasazení terapie musí být provedena nejpozději do 4–6 týdnů (např. duloxetin, lidokain) či 3 měsíců (kapsaicin) po nasazení preparátu. Podmínkou pokračování v terapii je průkaz alespoň 30% redukce intenzity bolesti oproti stavu před zahájením léčby. Kromě účinnosti se po nasazení preparátu vždy hodnotí jeho tolerance a bezpečnost, tedy zejména výskyt nežádoucích účinků. Podle těchto údajů modifikujeme další postup: pokud je účinek optimální a tolerance bezproblémová, pokračujeme v léčbě. Při parciální účinnosti příslušného preparátu a jeho dobré toleranci přistupujeme k navýšení dávek. Po dosažení maximální dávky (nebo při zhoršení tolerance léku ve vyšším dávkování) je možné zvolit kombinaci s jiným preparátem první nebo další volby (doporučené dávkovací schéma a vhodné léčebné kombinace jsou uvedeny v tabulce 2). Pokud není lék dostatečně účinný ani ve vyšších dávkách a/nebo v případě, že navýšení dávkování vede k rozvoji významných a pro pacienta obtížně akceptovatelných nežádoucích účinků, přistupujeme k záměně užívaného preparátu, a to opět za jiný lék první, případně vyšší volby.
Léky první volby
Mezi léky první volby v terapii neuropatické bolesti patří zejména antiepileptika ze skupiny ligandů α2δ podjednotky napěťově řízených vápníkových kanálů a antidepresiva inhibující zpětné vychytávání noradrenalinu.
Ze skupiny antiepileptik jsou nejvýznamnějšími preparáty gabapentin a pregabalin. Oba léky jsou určeny pro léčbu periferní neuropatické bolesti, jsou v její terapii srovnatelně účinné a jejich preskripce v této indikaci není obecně omezena na konkrétní odbornost (tabulka 2). Preskripční omezení se však může lišit u různých preparátů s identickou účinnou látkou a před nasazením konkrétního preparátu se doporučuje ověřit případné omezení preskripce na stránkách SÚKL. Pregabalin má poněkud příznivější farmakodynamiku, s čímž souvisí i nižší riziko interakcí a příznivější profil nežádoucích účinků. Jeho dávkování není nezbytné titrovat pozvolna. Postupná titrace dávky je naopak doporučena u gabapentinu, kde pomáhá snížit výskyt nežádoucích účinků. Zejména v případě gabapentinu je doporučeno také pozvolné vysazování. Oba preparáty vyžadují redukci dávkování u pacientů s renální insuficiencí. Kontraindikací jejich podávání je prakticky pouze hypersenzitivita na účinnou látku, v případě pregabalinu se doporučuje důsledně zvážit poměr rizik a benefitů jeho podání také u pacientů se srdečním selháním. Gabapentin je méně vhodný u pacientů po pankreatitidě. Oba léky jsou obvykle dobře tolerovány. Nejčastějšími nežádoucími účinky obou preparátů jsou závratě, útlum, somnolence, případně změny nálady, bolesti hlavy a psychické změny. Specifickým nežádoucím účinkem pregabalinu jsou periferní, eventuáně i generalizované otoky. Gabapentin může vyvolávat ataxii a změny chuti k jídlu. Pravděpodobně nejzávažnějším vzácným nežádoucím účinkem je útlum krvetvorby, zejména leukopenie či trombocytopenie.
Analgetický účinek antidepresiv v terapii neuropatické bolesti je podmíněn inhibicí zpětného vychytávání noradrenalinu. Používané léky tedy patří do skupiny tricyklických antidepresiv (TCA) či inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), zatímco selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) analgetický účinek v léčbě NB nemají. Ze skupiny SNRI se uplatňují zejména duloxetin a venlafaxin. Kontraindikací podání obou preparátů je kromě alergie na účinnou látku také medikace inhibitory monoaminoxidázy. V případě duloxetinu je kontraindikací také hepatopatie, těžší nefropatie, nekontrolovaná hypertenze (riziko hypertenzní krize) a/nebo medikace fluvoxaminem, ciprofloxacinem nebo enoxacinem. Duloxetin je v českých podmínkách schválen pouze v indikaci léčby periferní diabetické neuropatické bolesti, i když je podle všech provedených studií účinný i u ostatních typů NB včetně neuropatické komponenty bolestí vertebrogenních. Venlafaxin není v České republice (ani ve většině ostatních evropských zemí) schválen v indikaci léčby NB, jedná se tedy o terapii off-label. Specifickým vedlejším účinkem obou léků je snížení chuti k jídlu, které může být u pacientů s nadváhou či obezitou spíše účinkem žádoucím. Z dalších vedlejších účinků patří mezi nejčastější nespavost, úzkost, agitovanost, závratě, palpitace, sucho v ústech, bolesti hlavy či břicha.
Z tricyklických antidepresiv je v českých podmínkách jediným lékem schváleným cíleně pro léčbu neuropatické bolesti amitriptylin. K indikacím klomipraminu patří mj. „komplexní léčba chronických bolestivých stavů“ bez další specifikace. Tricyklická antidepresiva patří mezi nejúčinnější preparáty v léčbě neuropatické bolesti, jedná se však o léky s velkým množstvím kontraindikací. Vedle hypersenzitivity na léčivou/pomocnou látku k nim patří nedávno prodělaný infarkt myokardu či ischemická choroba srdeční, srdeční blok jakéhokoliv stupně nebo poruchy srdečního rytmu, souběžná léčba inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) či závažné onemocnění jater. Opatrnost je třeba také u pacientů s kognitivním deficitem, epilepsií, glaukomem, hypertrofií prostaty, retencí moči či hypertyreózou. Využitelnost TCAs u pacientů vyššího věku je proto velmi omezená, a to také vzhledem k častým a pro pacienty obtížně tolerovatelným nežádoucím účinkům. Z kardiovaskulárních nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytují arytmie (v důsledku prodloužení QT intervalu) a těžká ortostatická hypotenze. Z účinků anticholinergních pak jde o zácpu, retenci moči, sucho v ústech, poruchy akomodace a poruchy kognitivních funkcí. TCAs mají také řadu lékových interakcí: kromě již zmíněných IMAO k nim patří zejména anticholinergika, sympatomimetika, léky prodlužující QT interval, léky tlumící centrální nervový systém a také tramadol (pro zvýšení rizika záchvatů a serotoninergního syndromu).
Léky druhé a další volby
K lékům druhé volby patří zejména topicky užívané přípravky (5% lidokainová náplast a 8% kapsaicinová náplast) a tramadol, případně další opioidy (2.–3.volba). Lokální lidokainikapsaicin lze využít pouze u pacientů s lokalizovanou periferní neuropatickou bolestí a jejich úhrada je omezena na konkrétní diagnostické jednotky (tabulka 2). Nežádoucí účinky obou preparátů jsou pouze lokální, což představuje zásadní výhodu zejména u starších polymorbidních fragilních pacientů. Jedinou kontraindikací je přecitlivělost na účinnou látku.
Tramadol je slabý opioid s parciálním účinkem na neuropatickou bolest. U některých pacientů může vyvolávat nevolnost a zvracení. Jeho užití je rizikové také u starších pacientů pro vyšší riziko rozvoje zmatenosti a somnolence. Není vhodné jej kombinovat s antidepresivy vzhledem k možnosti rozvoje serotoninového syndromu. Podobná omezení platí i při využití silných opioidů, z nichž se pro léčbu neuropatické bolesti jeví jako nejvhodnější oxykodon.
V rámci dalších voleb je v léčbě neuropatické bolesti možné využít další antiepileptika, aplikaci botulotoxinu a u bolestivé diabetické neuropatie případně i podání kyseliny thioktové.
Specifické typy neuropatické bolesti
Pro některé klinické jednotky manifestující se neuropatickou bolestí jsou k dispozici specifická doporučení. Jedná se zejména o neuralgii trigeminu, kde je lékem první volby karbamazepin či oxkarbazepin. V druhé volbě se využívají další antiepileptika, eventuálně baklofen či botulotoxin A. Významnou roli zde hrají nefarmakologické postupy, zejména mikrovaskulární dekomprese při prokázaném neurovaskulárním konfliktu jako příčině potíží. Při akutním záchvatu bolesti lze doporučit intravenózní aplikaci lidokainu nebo fenytoinu a dostatečnou hydrataci.
Pro léčbu postherpetické neuralgie a centrální NB platí obecná doporučení uvedená výše. U první z těchto jednotek lze s výhodou využít zejména topicky aplikované preparáty (lidokainovou náplast). U centrální NB (např. u roztroušené sklerózy, po iktech, míšních poraněních apod.) naopak nejsou topické preparáty účinné a lze zvážit využití kanabinoidů, i když průkaz jejich účinnosti není jednoznačný.
Nefarmakologické postupy v léčbě NB
Z nefarmakologických intervencí lze v léčbě periferní neuropatické bolesti využít zejména transkutánní elektrickou nervovou stimulaci (TENS). V provedených studiích prokazuje tento postup střední účinnost a vynikající tolerabilitu (s pouze lokálními nežádoucími účinky charakteru kožní irirace). Některými autory je doporučován dokonce jako jeden z přístupů první volby. Slabé doporučení (odpovídající lékům třetí volby) je pak k dispozici pro vysokofrekvenční repetitivní transkraniální mozkovou stimulaci (rTMS), případně stimulaci míšní (pro léčbu pacientů s failed back surgery syndromem, komplexním regionálním bolestivým syndromem či těžkou refrakterní diabetickou polyneuropatií). Všechny tyto postupy patří do rukou algeziologů, lékaři ostatních odborností by však měli v indikovaných případech zvážit možnost jejich využití a odeslání pacienta na odpovídající specializované algeziologické pracoviště. Psychoterapie využívající mindfullness či kognitivně-behaviorální terapii je doporučována jako přídatná (add-on) terapie u různých typů bolesti, a to s doporučením na úrovni druhé volby.
Závěr
Pro terapii neuropatické bolesti jako jednoho z nejčastějších klinických projevů řady onemocnění periferního i centrálního nervového systému máme v současnosti k dispozici široké spektrum léčebných možností. V rámci farmakoterapie vykazují nejvyšší účinnost antiepileptika a antidepresiva, uplatňují se také opioidy či některé topicky aplikované léky. Volba nejvhodnějšího preparátu by měla vycházet z konkrétní léčené klinické jednotky, dalších komorbidit a tolerance daného léku, zohlednit lze i preference pacienta. Navzdory prokázané účinnosti všech výše zmíněných léků doporučovaných pro terapii neuropatické bolesti dosáhne při jejich použití v monoterapii dostatečné úlevy od bolesti (≥ 50 %) pouze 25–30 % pacientů s bolestivou polyneuropatií. Ke zvážení je proto možnost kombinované léčby více preparáty a/nebo využití postupů nefarmakologických, a to opět v monoterapii či v rámci kombinované léčby.
Práce byla podpořena z prostředků MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705) a projektem specifického výzkumu č. MUNI/A/1144/2021 z programu podpory studentských projektů na Masarykově univerzitě. Pracoviště autorky je součástí European Reference Network for Neuromuscular Diseases – Project ID N° 870177.
doc. MUDr. Eva Vlčková, Ph.D.
Neurologická klinika LF MU a FN Brno