Vlivem vysoké prevalence a nutnosti komplexního přístupu k pacientům je srdeční selhání významným medicínským a socioekonomickým problémem. O pacienty se srdečním selháním pečuje řada specialistů různých odborností. Za poslední desítky let se prognóza těchto pacientů, zejména díky moderní farmakoterapii, výrazně zlepšuje. Nejnovější skupinou léků, které se významně uplatňují v léčbě srdečního selhání, jsou inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2, glifloziny.
Přínos nové léčby pomocí inhibitorů sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i) byl prokázán nejen u nemocných se srdečním selháním (SS) se sníženou systolickou funkcí levé komory (LK), kde jsou již plně akceptovány v doporučeních i klinické praxi, ale i u pacientů se zachovanou ejekční frakcí (EF). Efekt gliflozinů na symptomy a prognózu v posledně uvedené skupině nebyl jednoznačně prokázán u žádné jiné skupiny farmak.
Srdeční selhání je heterogenní skupina stavů
Srdeční selhání (SS) mají různé příčiny, projevy a prognózu. Prevalence SS v dospělé populaci v rozvinutých zemích se odhaduje na 1–2 %. Výskyt SS vzrůstá s věkem. U nemocných starších 70 let se odhaduje na > 10 %. Základní rozdělení SS je podle přítomnosti systolické dysfunkce LK na tři skupiny: SS se zachovanou systolickou funkcí LK (HFpEF – z angl. heart failure with preserved ejection fraction), se sníženou EF LK (HFrEF – z angl. heart failure with reduced ejection fraction) a konečně SS s mírně sníženou systolickou funkcí LK (HFmrEF – z angl. heart failure with mildy reduced ejection fraction).
Definice HFpEF je založena na přítomnosti symptomů a známek SS, průkazu morfologických či funkčních změn myokardu svědčících pro porušenou diastolickou funkci či vyšší plnicí tlaky LK, zvýšenou hladinu natriuretických peptidů, ale při hodnotách EF LK ≥ 50 %. HFrEF pak má přítomnu systolickou dysfunkci LK s EF LK < 40 %. HFmrEF představuje šedou zónu, kdy hodnoty EF LK se pohybují v intervalu 40–50 %. Dělení SS na HFrEF, HFmrEF a HFpEF je významné i z terapeutického hlediska.
Léčba pacientů s HFrEF
I přes nesporný význam režimových opatření a přístrojové léčby je farmakoterapie základním stavebním kamenem léčby HFrEF. Léky, které se u HFrEF podávají, mají tři základní cíle: snížení mortality, snížení opakování hospitalizací pro dekompenzace SS a zlepšení klinického stavu, funkční kapacity a kvality života.
Modulace renin-angiotenzin-aldosteronové osy a blokáda sympatiku pomocí angiotenzin konvertujícího enzymu inhibitorů (ACEi) nebo angiotenzin receptor-neprilysin inhibitoru (ARNI), betablokátory (BB) a antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA) jsou skupiny léků, u kterých byl jednoznačně prokázán vliv na snížení mortality. Triáda léků ze skupiny ACEi/ARNI, BB a MRA tvoří základní kombinaci u všech pacientů s HFrEF, pokud léky nejsou kontraindikovány či netolerovány. Všechna tato farmaka by měla být titrována k maximálním tolerovaným dávkám. Současná doporučení Evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu SS z roku 2021 uvádějí, že terapie ARNI by měla být zvážena u vybraných skupin pacientů jako náhrada za ACEi u nemocných, kteří zůstávají symptomatičtí na kombinaci ACEi, BB a MRA. Nicméně evidence ARNI je natolik silná, že je možné ji aplikovat i jako terapii první volby místo zahájení léčby ACEi. V této souvislosti bych rád zmínil, že blokátory receptorů pro angiotenzin II (AT1 blokátory) jsou indikovány pouze v případě nemožnosti léčby ACEi nebo ARNI.
Glifloziny v léčbě HFrEF
Nejnovější data o léčbě HFrEF uvádějí do léčby významnou skupinu, a to inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i), konkrétně látky dapagliflozin a empagliflozin. Podle dostupných dat snižuje léčba SGLT2i přidaná ke kombinaci ACEi/ARNI/BB/MRA riziko kardiovaskulárního úmrtí a zhoršení SS. Jedná se tedy o léčbu, která jednak zlepšuje prognózu nemocných, snižuje riziko hospitalizace pro SS a zvyšuje také kvalitu života. Podle již zmíněných doporučení a podle současných úhradových podmínek je terapie SGLT2i dapagliflozinem a empagliflozinem indikována u všech pacientů s HFrEF s EF LK ≤ 40 % ve funkční třídě NYHA II–IV, kteří mají již vytitrovány dávky ACEi/ARNI, BB, MRA, a to bez ohledu na přítomnost diabetu. SGLT2i jsou považovány za léky první linie u pacientů s HFrEF. Je tedy možné a vhodné jejich podávání zahajovat bezprostředně po titraci dávek ostatních základních léků SS.
Ve studiích se SGLT2i u SS byly také požadovány elevované hladiny NT-proBNP jako průkaz nedostatečně kompenzovaného SS. Vyloučeni byli pacienti s těžkou renální insuficiencí: eGRF < 30 (dapagliflozin), resp. 20 (empagliflozin) ml/min/1,73 m2.
Terapii SGLT2i lze zahajovat jak za hospitalizace, tak v domácím prostředí. Současné klinické zkušenosti potvrzují data z registračních studií se SGLT2i o bezpečnosti a dobré toleranci léčby, stejně jako o příznivém efektu na symptomy nemocných.
Zkušenost řady lékařů potvrzuje významnou redukci dávek diuretické terapie a významné bezprostřední zlepšení funkčního stavu pacientů. Toto zlepšení je očekávatelné v horizontu týdnů až měsíců od zahájení léčby. Navíc SGLT2i nejsou samy titrovány. Od počátku nemocní užívají cílové dávky SGLT2i. I přes jisté obavy je výskyt nežádoucích účinků obecně nízký. Významný klinický problém nepředstavují obyčejně ani popsané mykotické infekty v genitální oblasti. I přes takto příznivý profil léčby je vhodné pacienty po nasazení SGLT2i sledovat. Jedním z důvodů je i častá nutnost úpravy diuretické léčby, kdy po nasazení SGLT2i bez korekce diuretické léčby hrozí dehydratace, hypotenze s následným zhoršením renálního selhání. Vhodná je tedy monitorace tekutinové bilance, zejména u starších a fragilnějších pacientů. Dále se doporučuje provést kontrolu renálních funkcí před zahájením léčby a poté v pravidelných krátkých časových intervalech. U SGLT2i je dokumentován vstupní přechodný mírný pokles hodnot eGRF. Nicméně v obecné rovině jsou tyto léky považovány za renoprotektivní.
Další kontraindikací podávání SGLT2i jsou těhotenství a období kojení, alergie či netolerance podávaných látek. Konzultace s diabetologem je vhodná v případě přítomnosti diabetes mellitus 1. typu. Ten sám o sobě není absolutní kontraindikací, ale je nutné posouzení individuálního rizika ketoacidózy. Pozornost vyžadují kombinace SGLT2i s léčbou inzulinem, deriváty sulfonylurey a všech léků, které jsou zatíženy rizikem hypoglykemie. U rizikových pacientů je nutná pravidelná monitorace glykemií s případnou modifikací dávek ostatních hypoglykemizujících léků.
HpEF a HFmrEF
O HFpEF a HFmrEF se zmiňují dohromady ze dvou důvodů. Jednak proto, že řada studií, které testovaly význam různých farmak u HFpEF, zahrnula i některé pacienty s HFmrEF, což je nutné vzít v úvahu při interpretaci jejich výsledků. A dále řada lékařů tyto jednotky mylně vnímá dohromady.
Problematika HFpEF je oproti HFrEF komplikovanější. Prevalence HFpEF v průběhu posledních desetiletí vzrostla. Podle některých současných údajů představuje HFpEF až polovinu všech pacientů se SS. Incidence a prevalence HFpEF vzrůstá s věkem. HFpEF se častěji vyskytuje u žen. Ačkoliv není porušena systolická funkce LK, je HFpEF zatíženo vysokou morbiditou a mortalitou. Pacienti s HFpEF jsou více polymorbidní. Z klinického i patofyziologického pohledu je HFpEF výrazně heterogenní jednotkou. Mezi příčiny HFpEF patří arteriální hypertenze, ischemická choroba srdeční, fibrilace síní, ale i nekardiální onemocnění, jako diabetes mellitus nebo renální selhání. Existují i specifické příčiny HFpEF, kam lze zařadit jednotky, jako jsou srdeční amyloidóza nebo hypertrofická kardiomyopatie.
Léčba pacientů s HFmrEF a HFpEF
Významným problémem HFpEF je, na rozdíl od HFrEF, naprostý nedostatek evidence o efektu léčby na mortalitu a morbiditu nemocných. Trochu naděje vnáší do léčby nedávno uveřejněné výsledky studie EMPEROR-Preserved s empagliflozinem. Ostatní terapeutické přístupy, jež se významným způsobem etablovaly v léčbě pacientů s HFrEF, se často ukázaly u HFpEF jako málo až zcela neefektivní. Nad důvody selhání léčby je možné dlouze diskutovat. Nicméně jednou z příčin může být jistě odlišný patofyziologický mechanizmus vzniku HFpEF oproti ostatním formám SS. Svou roli může hrát i již zmíněná značná heterogenita a významná polymorbidita nemocných s HFpEF. Význam také může mít fakt, že nemocní častěji umírají na nekardiální příčiny oproti nemocným s HFrEF. A navíc v řadě klinických studií nebyly definice HFpEF aplikovány jednotně, zahrnovaly zčásti nemocné s HFpEF i HFmrEF.
Ačkoliv významné údaje o vlivu diuretik, BB, ACEi, AT1 blokátorů či MRA na mortalitu a morbiditu nemocných s HFpEF nejsou, řada pacientů tato farmaka užívá. Jejich užívání vychází z nutné terapie jiných kardiovaskulárních komorbidit, zejména arteriální hypertenze.
Základním pilířem léčby je symptomatická terapie. Tak jako u nemocných s HFrEF diuretická léčba zlepšuje projevy kongesce, i u HFpEF vede ke zmírnění symptomů SS. Vliv ACEi a AT1 blokátorů na symptomatologii HFpEF je kontroverzní. Jistý efekt byl prokázán u kandesartanu, kdy jeho podávání mělo vliv na funkční třídu NYHA ve studii CHARM.
V tomto okamžiku bych rád upozornil na fakt, že americký úřad FDA schválil užití sakubitrilu/valsartanu a spironolaktonu u pacientů se SS a „méně než normální“ EF LK. Toto rozhodnutí se tedy týká pacientů s HFmrEF a některých s HFpEF. Podkladem pro toto schválení je právě podskupinová analýza studie PARAGON-HF, která ukázala snížení hospitalizací u pacientů s EF LK < 57 %, a dále metaanalýza studií PARADIGM-HF a PARAGON-HF, kdy kardiovaskulární mortalita a hospitalizace pro SS byly snížené u pacientů se SS s EF LK pod normální hodnotu. Rozhodnutí u spironolaktonu vychází z dat studie TOP-CAT, která ukázala významné snížení kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro SS u nemocných zařazených v Americe, a následné post hoc analýzy, která ukázala významnou redukci těchto endpointů u pacientů s EF LK pod 55 %.
Glifloziny u HFpEF
Velice nadějná pro pacienty s HFpEF jsou data studie EMPEROR-Preserved. Studie navázala na příznivý efekt inhibitorů SGLT2 u nemocných s HFrEF. Do studie bylo zařazeno 5 988 pacientů se SS a s EF LK > 40 %. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do větví užívajících SGLT2 inhibitor empagliflozin v dávce 10 mg denně nebo placebo. Data jasně ukázala, že empagliflozin příznivě ovlivnil ve srovnání s placebem výskyt kombinovaného endpointu kardiovaskulárního úmrtí a hospitalizace pro SS. Příznivý efekt byl dán zejména redukcí počtu hospitalizací. Příznivě byla ovlivněna i rychlost progrese renální insuficience. Tento efekt je patrný bez ohledu na přítomnost či absenci diabetes mellitus. Subanalýza dat studie EMPEROR-Preserved dále ukázala, že význam empagliflozinu je přítomen napříč kategoriemi pacientů s EF LK < 59 %. U pacientů s EF LK nad 60 % se rozdíl již stírá. Efekt je přítomen bez ohledu na zavedenou jinou léčbu SS.
Závěr
Pacienti se SS přestavují klinicky významnou skupinu. Léčba SS se opírá o základní cíle: zlepšení symptomatologie, zabránění hospitalizacím pro SS a zlepšení prognózy pacientů. V současné době máme k dispozici řadu farmak, která jsou velice účinná u pacientů s HFrEF. Nejnovější skupinou léků s výborným klinickým i bezpečnostním profilem jsou pak SGLT2i. Tyto léky se zdají být účinnými také u nemocných s HFpEF, kde důkazy o prognostickém efektu léčby jinak prakticky chybí.
doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D.
II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha