Nové léky v terapii akutní myeloidní leukemie

| | ,

Akutní myeloidní leukemie (AML) je kurativní onemocnění u pacientů, jejichž věk, komorbidity a performance umožňují podat intenzivní léčbu. Intenzivní chemoterapeutickou léčbou se rozumí kombinace antracyklinu a cytosinarabinosidu známá jako „3+7“. Přestože se tento režim v prakticky nezměněné podobě používá bezmála 50 let, prognóza intenzivně léčených pacientů s AML se v posledních dekádách mírně zlepšila. Není to zásluha účinnějších nebo cílenějších léků, ale pokroku na poli podpůrné léčby a molekulární biologie. Z „podpůrných“ léků je třeba zmínit především nová antibiotika, resp. antimykotika, která snížila riziko úmrtí na infekční komplikace. Pokroky v molekulární biologii umožnily stratifikovat pacienty a volit léčbu podle rizikovosti leukemie, ale také nemoc lépe monitorovat v průběhu léčby i po jejím ukončení. 

I přes dílčí pokroky zůstala AML pro velkou část pacientů fatálním onemocněním. Pro hematologa, který AML léčí, také jednou z nejkonzervativnějších oblastí hematologie, kde standardem léčby zůstávaly dlouhou dobu postupy používané desetiletí. Je to paradoxní i proto, že AML byla historicky jedním z prvních nádorových onemocnění, které bylo možno vyléčit pouze chemoterapií.

Na nové, cílené léky však hematologická obec čekala až do roku 2017, tedy 20 let poté, co byl schválen rituximab pro léčbu B-NHL. V roce 2017 americká FDA (Food and Drug Administration) schválila hned čtyři nové léky pro léčbu AML (midostaurin, enasidenib, CPX-351 a gemtuzumab ozogamicin), aby pokračovala v roce 2018 dalšími čtyřmi léky (gilteritinib, ivosidenib, venetoklax a glasdegib). Pojďme se s nimi postupně seznámit.

Gemtuzumab ozogamicin

Gemtuzumab ozogamicin (GO) je monoklonální protilátka proti CD33, transmembránovému receptoru exprimovanému většinou AML. Protilátka je konjugovaná s intracelulárním toxinem kalicheamicinem, který je uvolňován do nádorových buněk, kde štěpí DNA a indukuje apoptózu. V léčbě AML se ale nejedná o zcela novou molekulu. GO byl schválen pro léčbu refrakterní/relabované (R/R) AML již v roce 2000 a v této indikaci byl používán i v ČR. Pro nedostatečnou účinnost, toxicitu (především venookluzivní nemoc jater (VOD) a krvácení), resp. exces časné mortality, byl stažen v roce 2010 z trhu.

Renesanci zažívá nyní v jiném dávkování a jiné indikaci. Pět randomizovaných studií, shrnutých posléze metaanalýzou 3 325 léčených pacientů, prokázalo, že GO v kombinaci s intenzivní chemoterapií zvyšuje šanci na přežití pacientů s nově diagnostikovanou AML. Po pěti letech je rozdíl v přežití 3,9 % (34,6 % v experimentálním a 30,7 % ve standardním rameni), což se může zdát na první pohled jako zanedbatelné. Podrobnější subanalýzy ale identifikovaly skupinu pacientů, kteří profitují z léčby GO více. Jedná se o pacienty s AML s intermediálním, především však příznivým rizikem podle cytogenetické a molekulární analýzy. U pacientů s příznivým rizikem zvyšuje GO šanci na přežití po 5 letech o 21,1 % (76,3 % v experimentálním a 55,2 % ve standardním rameni). Tyto výsledky jsou podkladem pro registraci a úhradu léku v ČR; tj. v indikaci nově diagnostikované CD33 pozitivní akutní myeloidní leukemie vhodné k intenzivní léčbě (kombinaci daunorubicinu s cytosinarabinosidem) se středním nebo příznivým cytogenetickým rizikem. Lék je v současné době již rutinním přípravkem pro léčbu výše definovaných pacientů.

Inhibitory FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3)

Tyrosinkináza FLT-3 se podílí na proliferaci a diferenciaci hematopoetických kmenových buněk. Mutace FLT-3 je frekventně pozorována u pacientů s AML. Nejčastěji (cca u 30 % pacientů s AML) se jedná o ITD (internal tandem duplication), u dalších cca 10 % o bodovou mutaci v tyrosinkinázové doméně (TKD). Přítomnost FLT-3 mutace je nepříznivým prognostickým znakem. Pacienti s AML s mutací FLT-3 mají vysoké riziko relapsu a nízkou šanci na vyléčení, obecně tedy špatnou prognózu. I díky tomu je ve vývoji celá řada inhibitorů FLT-3. Inhibitory první generace (např. midostaurin, sorafenib, sunitinib) mají nízkou specifitu pro FLT-3 a inhibují řadu dalších kináz, např. KIT, PDGFR, VEGFR, RAS/RAF a JAK2. Proto jsou méně účinné u FLT3 mutovaných AML, ale účinné i u AML bez mutace FLT-3 a jsou toxičtější. Léky druhé generace (např. gilteritinib, quizartinib, crenolanib) jsou specifičtější a potentnější.

Midostaurin

Nejdále ve vývoji, klinickém testování a administrativním schvalovacím procesu je midostaurin. Ten byl v roce 2017 schválen FDA pro léčbu nově diagnostikovaných AML s mutací FLT-3. Podkladem ke schválení léku se stala studie RATIFY, v jejímž rámci byli pacienti s nově diagnostikovanou AML s FLT-3 mutací léčeni intenzivní léčbou (antracyklin a cytosinarabinosid v indukční fázi a vysokodávkovaný cytarabin v konsolidaci) a randomizováni mezi midostaurin (50 mg 2× denně p. o.) a placebo. Pacienti léčení midostaurinem měli signifikantně vyšší medián přežití (74,7 vs. 25,6 měsíce) a vyšší šanci na přežití po 4 letech (51,4 vs. 44,3 %). V ČR má lék registraci i úhradu pro stejnou indikaci jako ve studii RATIFY. Je již rutinně používán a v ČR jím byly léčeny desítky pacientů.

Gilteritinib

Gilteritinib je perorální inhibitor FLT-3 druhé generace účinný jak u ITD, tak TKD mutace. Účinnost gilteritinibu byla testována v klinické studii ADMIRAL, ve které byli pacienti s refrakterní nebo relabovanou AML s mutací FLT-3 randomizováni mezi gilteritinib (120 mg denně p. o.) a standardní záchrannou léčbu AML, tedy FLAG-Ida, MEC, nízkodávkovaný cytosinarabinosid nebo azacitidin. Experimentální rameno s gilteritinibem si vedlo lépe jak z pohledu šance na dosažení kompletní remise (34 vs. 15,3 %), tak v celkovém přežití (medián OS 9,3 vs. 5,6 %). Výsledky studie ADMIRAL byly podkladem pro registraci léku v indikaci R/R AML s FLT-3 mutací. V ČR je lék registrován a má úhradu. Kromě účinnosti a minima nežádoucích účinků je výhodná i jeho perorální forma, která pacientům umožňuje část léčby trávit v domácím prostředí.

Jak již bylo zmíněno výše, prognóza mladších pacientů s AML se v posledních 50 letech mírně lepšila i bez nových, cílených medikamentů díky pokrokům v podpůrné péči a molekulární biologii. Pro terapii pacientů s AML nad 60–65 let, tedy neschopných intenzivní léčby, byl dlouhou dobu typický nihilizmus, až deprese. Většině pacientů byla nabízena pouze symptomatická péče s průměrným přežitím v řádu týdnů. V roce 2007 byly publikovány výsledky paliativního režimu s nízkodávkovaným cytosinarabinosidem, který prodloužil přežití této skupiny pacientů. Jednalo se ale o zlepšení v řádu týdnů až několika měsíců a pouze u pacientů bez rizikové cytogenetiky. O to naléhavější je potřeba nových léků právě pro tuto skupinu fragilních pacientů.

Azacitidin

Prvními léky, které porazily nízkodávkovaný cytosinarabinosid, byly hypometylační látky – azacitidin a decitabin. Oba léky mají podobnou účinnost. Vzhledem k české stopě ve vývoji azacitidinu a nedostupnosti decitabinu v ČR se budu dále věnovat pouze prvně zmíněnému. Dombert et al. randomizovali pacienty mezi azacitidin (75 mg/m2 D1–D7 28denního cyklu) a standard of care (SOC), nejčastěji právě nízkodávkovaný cytosianarabinosid. V přímém srovnání azacitidin vs. cytosinarabinosid mělo rameno s azacitidinem lepší celkové přežití (medián OS 11,2 vs. 6,4 měsíce). Azacitidin byl i díky těmto výsledkům v Evropě v roce 2015 registrován pro léčbu nově diagnostikovaných AML neschopných intenzivní léčby.

Je třeba říci, že azacitidin není vůbec nový lék a není ani nováčkem v terapii AML. Lék byl izolován z kultur Streptoverticillium ladakanus v Československé akademii věd již v roce 1964 a používán jako cytostatikum pro léčbu „lymfatické leukemie“. V roce 2004 lék získal schválení FDA pro léčbu myelodysplastického syndromu (MDS). V rámci této indikace byl podáván i mnoha pacientům s MDS, kteří ale aktuálně splňují diagnostická kritéria AML. Starší klasifikace myeloidních malignit totiž stanovila hranici mezi MDS a AML jako 30 % myeloblastů v kostní dřeni, novější klasifikace hranici snížila na 20 %. Změnou klasifikace se z MDS pacientů s 20–30 % blasty v kostní dřeni stali pacienti s AML. Pacienti s AML s 20–30 % blastů jsou proto jediní, komu pojišťovny azacitidin hradí. I když se azacitidin stal standardem pro všechny pacienty s AML neschopné intenzivní léčby, ve skupině pacientů s > 30 % blastů lék v Česku úhradu dosud nemá.

IDH (isocitrate dehydrogenase) inhibitory

Perspektivu v neintenzivní léčbě AML mají jistě IDH inhibitory. Gen pro IDH (isocitrate dehydrogenase) je často mutovaný na AML blastech. Mutace 1 je přítomná u 8 % a mutace 2 asi u 12 % pacientů s AML. Její prognostický význam je na rozdíl od mnoha jiných mutací nejasný, mutovaný gen lze ale relativně snadno farmakologicky cílit. Inhibitor IDH1 ivosidenib a IDH2 enasidenib jsou perorální přípravky s podobnou genezí. Oba byly testovány v monoterapii u R/R AML a prokázaly velmi dobrou účinnost, odpověď kolem 40 %. Díky tomu získaly FDA schválení pro léčbu R/R AML s příslušnou mutací. Oba léky mají vedle podobné účinnosti také podobné spektrum nežádoucích účinků. Zde je namístě zmínit především diferenciační syndrom (byl pozorován u 14–20 % pacientů) známý z léčby akutní promyelocytární leukemie (APL) vesanoidem a oxidem arsenitým. Ivosidenib i enasidenib byly testovány i v podmínkách nově diagnostikovaných AML nevhodných k intenzivní léčbě. Zde se osudy obou léků rozešly. Oba sice v kombinaci s azacitidinem prokázaly velmi dobrou účinnost, ale pouze ivosidenib splnil primární cíl studie, výhodu v celkovém přežití (OS 24 měsíců v rameni ivosidenib + azacitidin vs. 7,9 měsíce v rameni azacitidin + placebo). Díky tomu recentně získal FDA schválení i pro indikaci nově diagnostikovaných AML s mutací IDH1 neschopných intenzivní léčby. V Česku zatím ani jeden z léků registraci nemá.

Glasdegib

Glasdegib je inhibitorem hedgehog signalizace, dráhy, která má zásadní roli v hematopoeze a jejíž aberantní aktivace se uplatňuje ve vzniku různých hematologických malignit včetně AML. Glasdegib byl testován oproti placebu spolu s nízkodávkovaným cytosinarabinosidem u pacientů s AML neschopných intenzivní léčby. Studie BRIGHT 1003 prokázala delší průměrné přežití v experimentálním rameni (8,8 vs. 4,9 měsíce). Pozitivní výsledky studie vedly jednak k FDA registraci léku ve zrychleném režimu, ale také k nové studii s modernějším designem. V paliativní indikaci byl základním lékem azacitidin, k němuž byl přidán buď glasdegib, nebo placebo. Studie měla i intenzivní rameno, kde pacienti schopní intenzivní léčby byli léčeni klasickým 3+7 a standardní konsolidací cytosinarabinosidem a randomizováni mezi glasdegib a placebo. Studie probíhala i v Česku, ale ani jedno rameno nepotvrdilo účinnost glasdegibu. Jeho další využití v léčbě AML je proto značně nejisté.

CPX-351

Kombinace lipozomálního daunorubicinu a cytosinarabinosidu (obdoba 3+7) ve fixním molárním poměru 1 : 5 má díky své chemické formuli delší poločas a akumulaci v kostní dřeni. Lék byl testován oproti klasické indukci u nově diagnostikovaných starších (60–75 let) pacientů se sekundární a therapy-related AML, tedy prognosticky nepříznivou nemocí. Ve srovnání s klasickou léčbou prokázal CPX-351 vyšší účinnost – průměrné přežití 9,56 měsíce oproti 5,95 měsíce v rameni léčeném klasickou léčbou. Lék díky těmto výsledkům získal FDA i českou registraci pro léčbu nově diagnostikovaných sekundárních a therapy-related AML. V ČR lék zatím nemá úhradu. Lze ale očekávat, že v této indikaci bude léku zdatně konkurovat kombinace azacitidin + venetoklax, jak zmíním níže.

Venetoklax

Perorální inhibitor Bcl-2 venetoklax je hematologické komunitě dobře známý díky registraci a dnes již rutinnímu použití v léčbě CLL (2016). Vedle nádorových buněk lymfoidní linie je antiapoptotický bcl-2 gen/protein hyperexprimován i blasty AML. Vazba venetoklaxu obnovuje apoptotický potenciál buněk. V rámci AML byl venetoklax nejdříve testován v monoterapii refrakterních/relabovaných pacientů, kde dosáhl jen nízkého procenta odpovědí, cca 19 %. Další výzkum ale ukázal, že venetoklax potencuje účinek jiných léků a je tak ideální pro kombinace. Pro léčbu AML byly klíčové studie Viale-C a především Viale-A pro pacienty neschopné intenzivní léčby, které probíhaly i v Česku. Viale-C léčila pacienty nízkodávkovaným cytosinarabinosidem a randomizovala je mezi venetoklax a placebo. Přestože nesplnila primární cíl studie, tj. celkové přežití, ukázala účinnost venetoklaxu a post-hoc analýza i lepší celkové přežití v experimentálním rameni (8,4 vs. 4,1 měsíce). Viale-A také randomizovala mezi venetoklaxem a placebem, ale základním lékem zde byl azacitidin. Viale-A již prokázala delší přežití v experimentálním rameni (14,1 vs. 9,6 měsíce) a byla podkladem pro registraci venetoklaxu v kombinaci s azacitidinem pro léčbu pacientů s AML neschopných intenzivní cytostatické léčby. Díky výše zmíněným výsledkům je kombinace Aza+Ven standardem léčby v ČR i přesto, že léky zatím v této kombinaci nemají úhradu.

Venetoklax je velmi nadějným lékem pro kombinaci i s jinými léčivy. V rámci neintenzivních léčeb lze zmínit třeba triplety venetoklax-azacitidin-gilteritinib nebo venetoklax-azacitidin-ivosidenib, které mají vysokou účinnost a akceptovatelnou toxicitu a potenciálně jsou vhodné i pro léčbu fragilních pacientů. Venetoklax je testován i v kombinaci s klasickými cytostatickými schématy včetně 3+7 (3+7 + venetoklax/placebo) nebo v kombinaci s režimem FLAG-Ida, kde dosahuje mimořádně vysokého procenta odpovědí u nově diagnostikovaných, ale také relabovaných/refrakterních pacientů. Výzkum a dnes již i rutinní praxe naznačují, že venetoklax má potenciál doplnit většinu lékových kombinací používaných k léčbě AML podobně jako například rituximab v léčbě B-NHL.

doc. MUDr. Jan Novák, Ph.D.

Hematologická klinika 3. LF UK a FNKV Praha

Předchozí

Farmakoterapie syndromu hyperaktivního měchýře

Nimesulid jinak, než ho známe

Další