Syndrom hyperaktivního močového měchýře je časté onemocnění v urologické praxi, vyskytuje se v každé věkové kategorii u obou pohlaví, včetně dětí. Charakterizují ho epizody silného nucení na močení (urgence), vysoká frekvence močení, nykturie a u větší části pacientů i urgentní inkontinence. Tato diagnóza má často negativní vliv na společenský, psychický, profesní i sexuální život pacienta. V následujícím textu jsou podrobně popsány informace týkající se současné farmakoterapie a novinek v léčbě tohoto onemocnění.
Syndrom hyperaktivního močového měchýře (OAB) je vhodné dělit na neurogenní a non-neurogenní. Neurogenní OAB vzniká na podkladě neurologické příčiny (nemoc/úraz nervové soustavy). U non-neurogenního OAB (idiopatický) není prokázána neurologická příčina. Sekundárně se může vyskytovat u mužů se subvezikální obstrukcí, zejména na podkladě benigní hyperplazie prostaty (nebo i karcinomu prostaty či striktury uretry). Hlavní léčbou nadále zůstává léčba medikamentózní, v posledních letech je velice moderní léčba kombinovanými preparáty.
Samotná léčba OAB je většinou konzervativní. Pokud známe příčinu jeho vzniku, snažíme se ji odstranit. Vždy musíme mít na paměti, že za manifestací příznaku OAB se může skrývat jiné základní onemocnění, na které je v diferenciální diagnostice vždy nutno pomýšlet. Behaviorální terapie zahrnující změny životního stylu, trénink močového měchýře, cvičení svalů dna pánevního, dietní opatření, dostatečný pitný režim a další, je většinou úzce spjata s farmakologickou léčbou.
OAB u starších nemocných
Pokud chceme navodit správně léčbu, vždy je nutno zohledňovat věk pacienta, komorbidity, celkový stav. Léčba symptomů OAB ve stáří má však více úskalí než ve středním věku z důvodů věkově podmíněných orgánových změn, polyfarmakoterapie aj., je tedy výhodné podávat antimuskarinika s vyšší tkáňovou selektivitou, nepřestupující hematoencefalickou bariérou a s malým potenciálem lékových interakcí. Dáváme přednost formám s řízeným uvolňováním, u nichž je výskyt nežádoucích účinků nižší. Zvlášť pozor si musíme dávat u pacientů s myasthenia gravis (porucha nervově-svalového přenosu), dále u lidí s glaukomem s úzkým úhlem, u pacientů s těžkou jaterní a renální insuficiencí, ulcerózní kolitidou, toxickým megakolon nebo u pacientů s tachyarytmií (prodloužení PQ intervalu u rizikových pacientů). Zvláštní opatrnost je třeba věnovat pacientům s léky inhibujícími cytochrome p450 (CYP3A4).
Anticholinergika (antimuskarinika)
Jsou základem léčby OAB, využíváme jejich mechanizmu působení na muskarinové receptory v detruzoru a v oblasti hrdla močového měchýře. Působí jako kompetitivní antagonisté acetylcholinu na muskarinových receptorech. Dochází k jeho blokádě, a tím k relaxaci hladkého svalstva močových cest. Výsledkem je zvětšení kapacity močového měchýře, snížení počtu urgencí a také snížení frekvence močení. V současné době je registrováno sedm molekul. Mezi zástupce léků s antimuskarinovým učinkem se řadí historicky z 1. generace neretardované p. o. formy oxybutynin, propiverin a trospium (jejichž preskripce není pojišťovnami omezena), z 2. generace retardované p. o. formy tolterodin, darifenacin, solifenacin a fesoterodin, které jsou indikovány jako léky druhé volby.
Odlišnost anticholinergních látek spočívá v rozdílné velikosti molekuly, polaritě, metabolizmu, na jejich receptorové selektivitě, která ovlivňuje jejich účinnost a výskyt nežádoucích účinků.
V lidském organizmu rozlišujeme 5 podtypů (M1–M5). Receptory M3 se přímo podílejí na kontrakci močového měchýře a na vzniku některých patologických stavů. Receptory M2 se podílejí na relaxaci detruzoru a působí synergicky s receptory M3, které vyvolávají kontrakci. Tato synergie umožní efektivnější vypuzení moči. Selektivita vůči jednotlivým receptorům má proto zásadní úlohu pro snášenlivost přípravku. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří sucho v ústech, obstipace, poruchy vidění, glaukomový záchvat, tachyarytmie, zhoršení kognitivních funkcí souvisí s prostupem přes hematoencefalickou bariéru aj.
Přehled parasympatolytik užívaných pro léčbu OAB
Oxybutynin (Uroxal®, Ditropan®)
Léčiva obsahující oxybutynin se řadí k jedněm z nejstarších na trhu, dříve byla považována za zlatý standard. Samotná molekula se po perorálním podání velice dobře absorbuje v žaludku, maximálních plazmatických koncentrací dosahuje již za dvě hodiny, následně dochází k významnému first-pass metabolizmu v játrech, při kterém vzniká vysoká koncentrace metabolitů. Oxybutynin je hydrofilní, prostupuje přes hematoencefalickou bariéru, což může mít za následek nežádoucí účinky na CNS. Výhodou oxybutyninu je jeho nízký vliv na převodní systém srdeční. Je možné jej indikovat také u dětí od pěti let věku. Výhodou je nízká pořizovací cena. Řada studií uvádí slibné výsledky při používání retardovaných forem
(nejsou v ČR dostupné), transdermální náplasti nebo intermitentní užívání. Zvláště u starších pacientů je třeba postupovat s užíváním opatrně, dlouhodobé nadužívání či kombinace s jinými léčivy může zhoršit kognitivní funkce. Obvyklá dávka je 5 mg 2–3× denně, u starších začínáme dávkou 2,5 mg 1–2× denně.
Propiverin (Mictonorm®, Mictonetten®)Propiverin se odlišuje od jiných spasmolytik svým duálním mechanizmem účinku. Kromě antimuskarinového účinku funguje jako blokátor kalciových kanálů, a brání tak přísunu kalciových iontů do svalové buňky. Vlivem synergického účinku obou mechanizmů je důvodem menšího výskytu nežádoucích účinků. Proto je propiverin vhodným preparátem i pro seniory. Je možné jej použít i v dětské populaci v terapii enurézy a dysfunkcí DCM od věku 12 let a hmotnosti nad 35 kg v dávce 5 mg 1× denně. Velmi rychle se vstřebává z GIT, maximum sérových hladin dosahuje za 2–3 hodiny. Doporučená dávka pro dospělé je 15 mg 1–2× denně. Dnes se obecně ví, že různé dávkování je klíčovým předpokladem pro optimální léčbu spojenou s různými druhy a stupni dysfunkce dolních močových cest. U neurogenního močového měchýře anebo nedostatečné účinnosti dávky 15 mg je možné nasadit retardovanou formu o síle 30 mg nebo 45 mg – z prostředků veřejného zdravotního pojištění je hrazena pouze jedna tableta denně. Propiverin je stejně účinný jako oxybutynin s menší frekvencí a závažností nežádoucích účinků.
Trospium (Spasmed®, Uraplex®)Oproti ostatním anticholinergikům se liší strukturou molekuly a afinitou k periferním muskarinovým receptorům typu M1 a M3, méně k typu M2. Pro trospium je typická pomalá absorpce, musíme jej podávat nalačno, alespoň hodinu před jídlem. Další odlišností je fakt, že na metabolizmu této látky se nepodílí cytochrom P450, což snižuje pravděpodobnost lékových interakcí. Pro nízkou solubilitu pouze omezeně prostupuje přes hematoencefalickou bariéru. Kognitivní funkce omezuje pouze minimálně, proto se s výhodou používá u geriatrických pacientů. Ve světě je nejběžnější dávkování 20 mg 2× denně. V ČR jsou na trhu dostupné tablety s obsahem 15 mg nebo 30 mg trospia. Dávkování se řídí závažností symptomů, nejběžnější dávka je kolem 45 mg trospia. Pro svůj příznivý bezpečnosti profil, dostatečnou efektivitu a dobrou toleranci pacienty je trospium řadou pracovišť často předepisováno.
Solifenacin (Vesicare®)
Představuje relativně novou molekulu v porovnání s předešlými. Vyznačuje se výhodnými vlastnostmi, zvláště vysokou afinitou k receptorům M3 než k receptorům M2, a má vyšší selektivitu ke tkáni močového měchýře než ke slinné žláze. Po perorálním požití se dobře absorbuje, absorpce není ovlivněna současným příjmem potravy. Vzhledem k dlouhodobému biologickému poločasu 2–3 dny jsou sérové hladiny velmi stabilní při podávání 1× denně. Tato molekula má potlačenou afinitu ke slinné žláze, proto minimalizuje pocit sucha v ústech.
V řadě studií při podávání dávky 5 mg 1× denně došlo k redukci epizod urgencí, inkontinence a redukce frekvence mikce. Při dlouhodobém užívání byla potvrzena jeho vysoká efektivita. Doporučuje se zahajovat dávkou 5 mg 1× denně, v případě potřeby dávkování zvýšit na 10 mg. V ČR jsou k dispozici tablety s obsahem 5 mg a 10 mg solifenacinu. Je účinný při léčbě všech symptomů hyperaktivního močového měchýře s nižším výskytem suchosti v ústech. Nebyl pozorován vliv na kognitivní funkce u starších osob, což z tohoto léku dělá jedno z nejlépe snášených spasmolytik.
Tolterodin (Detrusitol®)Terciární amin funguje jako kompetitivní antagonista muskarinových receptorů s vyšší selektivitou pro močový měchýř než pro receptory slinných žláz. Účinek nastavené léčby lze očekávat zhruba do čtyř týdnů. Absorpce je rychlá, není ovlivněna současným příjmem potravy. Maximální sérová hladina je dosažena po 1–2 hodinách. Tolterodin má nízkou lipofilitu a špatně prostupuje přes hematoencefalickou bariéru. Na našem trhu již přípravek není. Do roku 2014 byly dostupné tablety s uvolňováním účinné látky 1 a 2 mg s dávkováním 2× denně a tablety s prodlouženým uvolňováním 2 a 4 mg s dávkováním 1× denně.
Fesoterodin (Toviaz®)Fesoterodin je antimuskarinikum, které funkčně účinkuje jako proléčivo, je po absorbování metabolizován na 5-hydroxymethyltolterodin. Tento aktivní metabolit je stejný pro tolterodin i fesoterodin. Liší se ve způsobu jeho konverze. Fesoterodin na rozdíl od tolterodinu obchází metabolickou cestu jaterního enzymatického systému (cytochrom P450), který může mít individuálně velmi rozdílnou aktivitu. Jen minimálně prostupuje přes hematoencefalickou bariéru. Fesoterodin lze podávat jak nalačno, tak s jídlem. Při zahájení léčby je doporučená dávka 4 mg 1× denně. Při nedostatečné dávce je možné navýšit na 8 mg tabletu s prodlouženým uvolňováním. Plný účinek lze očekávat v rozmezí 2–8 týdnů.
Darifenacin (Emselex R®)Antimuskarinikum s dosud nejvyšší receptorovou selektivitou k M3 receptorům, což je spojeno s nízkým výskytem nežádoucích účinků během léčby. Účinky na CNS, kardiovaskulární systém nebyly popsány. Velmi dobrá snášenlivost přípravku se dá vysvětlit vysokou tkáňovou selektivitou. Podle literatury se udává, že darifenacin má až 9× vyšší selektivitu ke tkáni močového měchýře než ke slinné žláze. Ze srovnávací studie bývá udáván pocit sucha v ústech u 13 % pacientů oproti oxybutininu, kde studie uvádějí až 36 %. Nevýhodou je vyšší cena. Doporučená zahajovací dávka je 7,5 mg denně. U pacientů, kteří vyžadují větší zmírnění příznaků, je možné podle individuální odpovědi denní dávku zvýšit na 15 mg denně.
Beta-3-adrenergní agonisté: mirabegron (Betmiga®)
Jsou známy tři subtypy β-adrenergních receptorů, které jsou přítomny ve svalových vláknech detruzoru. Pouze aktivita β3-receptorů a jejich stimulace navozuje relaxaci močového měchýře během jímací fáze mikčního cyklu, bez ovlivnění tlaku při vyprazdňování, není ovlivněn ani reziduální objem močového měchýře na rozdíl od klasických anticholinergik. Mirabegron je prvním zástupcem schváleným pro léčbu OAB/urgentní inkontinence v Evropě od roku 2013. U nás na trhu je dostupný přípravek Betmiga v síle 25 mg a 50 mg. Doporučená dávka je 50 mg denně. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla hypertenze (7 %), nazofaryngitida (3 %) a infekce močových cest (3 %). Opatrnosti je třeba rovněž u pacientů současně užívajících betablokátory. Souhrnná data studií potvrzují účinnost a bezpečnost mirabegronu u seniorů. Podle evropských doporučení je vhodné nabídnout mirabegron nemocným, u kterých předešlá léčba antimuskariniky není dostatečně účinná.
Estrogeny: estriol (Ovestin sup®, crm vag®, Vagifem tbl.®)
Jedním z nejvýznamnějších faktorů, který ovlivňuje morfologii a funkci dolních močových cest u ženy, jsou pohlavní hormony, zejména estrogeny. Byly nalezeny estrogenové receptory v dolním močovém traktu žen a na těchto základech byla později dokázána přímá souvislost mezi atrofií urogenitálního traktu v menopauze a deficitu estrogenu. U pacientek, které trpí příznaky OAB a urogenitální atrofií, je možné lokálně aplikovat estrogeny, pokud možno preferujeme estriol. Oproti estradiolu se uvolňuje z vazby na receptor až 4× rychleji, což je výhodné k lokálnímu působení, kterému dáváme přednost. Na našem trhu je dostupný estriol ve formě vaginálního krému (Ovestin crm. Vag.), tablet (Vagifem tbl.), čípku (Ovestin sup). Před nasazením hormonální terapie estrogeny je vhodné pátrat v anamnéze po hormonálně aktivních nádorech, dále u žen s rakovinou prsu by měl být konzultován ošetřující onkolog. Celkově lze říci, že hormonální terapie má své místo v komplexní terapii hyperaktivního měchýře a efekt lokální estrogenní terapie jednoznačně převyšuje efekt terapie systémové.
Analoga vazopresinu (desmopresin): Minirin®
Desmopresin je syntetický analog fyziologického hormonu vazopresinu, také známého jako antidiuretický hormon (ADH). Používá se v léčbě onemocnění způsobených nedostatkem přirozeného vazopresinu v lidském těle. Jeho významnou schopností je zahušťovat moč, a tedy snižovat množství moči přes noc, a prodloužit interval mezi jednotlivými mikcemi.
U pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem, které trápí nykturie a u nichž je prokázána primární noční polyurie, je doporučeno léčbu anticholinergiky doplnit i o léčbu desmopresinem. V současné době je na našem trhu k dispozici desmopresin acetát, firemní název Minirin®. Při léčbě nykturie je doporučena počáteční dávka 60 mikrogramů před spaním. Přípravek se vloží pod jazyk a nechá se volně rozpustit. Není-li tato dávka po jednom týdnu dostatečně účinná, lze ji zvýšit na 120 µg a následně na 240 µg, vždy v týdenních intervalech. Již po 14denní terapii desmopresinem dochází ke snížení počtu nykturií a prodloužení intervalu mezi mikcemi. Při samotném užívání je třeba zachovávat dostatečný pitný režim, který již zahrnuje snížené množství tekutin 1 hodinu před a 8 hodin po aplikování léku. Celkový příjem by neměl přesáhnout 0,2 litru. Léčba bez současného omezení příjmu tekutin může vést k retenci tekutin a hyponatremii spojené s možnými příznaky, jako bolest hlavy, nauzea a zvracení, zvýšení tělesné hmotnosti a ve vážných případech křeče. V tomto případě je nutné léčbu přerušit a upravit vnitřní prostředí. Je nutné dbát na pravidelné kontroly iontů, zvláště u starších lidí. Nedoporučuje se k dlouhodobému užívání. Proto vždy pečlivě zvažte rizika možného nasazení léku, je nutná celkově dobrá compliance pacienta.
Kombinace léčivých látek
V posledních letech léčba OAB směřuje cestou kombinované terapie. Využívá se zejména kombinace léků – anticholinergik a beta-3-mimetik. Obvykle se podává solifenacin (Vesicare) v kombinaci s beta-3-mimetikem mirabegronem. Je možné i jiné.
Je známo, že antimuskarinika a beta-sympatomimetika působí přes jiné receptory. Jejich vzájemnou kombinací se bude účinek potencovat. Proto u pacientů, u kterých není dostatečný efekt monoterapie, se zkouší kombinace před zahájením invazivnějších metod
(botulotoxin, elektrostimulace). Další z možností léčby je imipramin – řadí se k antidepresivům, dříve byl oblíbeným lékem u dětské enurézy, dnes je již používán minimálně. Ke zvážení je nasazení duloxetinu (selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu indikovaný pro léčbu depresivní poruchy a stresové močové inkontinence aj.) – podle EAU lze podat, pokud není indikováno chirurgické řešení.
Závěr
Syndrom hyperaktivního měchýře má značný dopad na kvalitu života pacienta. Léčba je vždy komplexní, zohledňuje věk a komorbidity pacienta, zahrnuje soubor behaviorálních opatření, fyzioterapii a medikamentózní léčbu. Základem léčby jsou antimuskarinika, beta-3-mimetika, v monoterapii nebo kombinaci. Většina anticholinergik má srovnatelný spasmolytický účinek na detruzor a úspěšnost farmakologické léčby se pohybuje v rozmezí 62–80 %, s čímž souvisí i nízká perzistence, tedy schopnost pacientů užívat tuto léčbu dlouhodobě, což je pro úspěšnost terapie zcela zásadní. Podle dostupných dat perzistence nemocných k anticholinergní léčbě po jednom roce léčby klesá na hodnotu kolem 20 %, což může souviset s řadou faktorů – selhání léčby na základě nežádoucích účinků (zvláště sucho v ústech, zácpa, zhoršené vidění), nereálná očekávání a s tím související špatná edukace pacientů. V blízké budoucnosti lze očekávat, že bude kladen důraz na dostatečnou edukaci pacientů, na individualizaci léčby s cílem dosáhnout optimálního poměru mezi účinností terapie, jejími možnými nežádoucími účinky a ekonomickými náklady.
MUDr. Jiří SumaraUrologická ambulance, Nové Město na Moravě