Trombotická trombocytopenická purpura je vzácné onemocnění charakterizované přítomností mikroangiopatické hemolytické anémie, trombocytopenie a ischemického postižení cílových orgánů. Pokud není onemocnění včas rozpoznáno a léčeno, je spojeno s vysokou mortalitou. V léčbě volíme kombinaci výměnné plazmaferézy, imunosupresivní terapie a kaplacizumabu.
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) je vzácné onemocnění patřící do skupiny trombotických mikroangiopatií (TMA). Je charakterizováno přítomností mikroangiopatické hemolytické anémie, těžké trombocytopenie a ischemického postižení cílových orgánů. Nejčastěji se setkáváme s ischemickým postižením mozku a ledvin.
Podstatou onemocnění je závažný deficit metaloproteázy štěpící von Willebrandův faktor (vWF), ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a trombospondin type 1 motifs, member 13). Deficit ADAMTS13 může být vrozený (bialelická mutace genu pro ADAMTS13), ale až u 95 % dospělých pacientů se setkáváme s deficitem získaným, způsobeným tvorbou anti-ADAMTS13 autoprotilátek. Deficit enzymu způsobuje hromadění velkých multimerů vWF, na které se aktivně vážou trombocyty, se vznikem mikrotrombů v cévním řečišti. První případ TTP byl popsán Moskowitzovou již v roce 1924, ale až v roce 1991 byla prokázána terapeutická účinnost výměnné plazmaferézy.
Klinické projevy TTP
Onemocnění je spojováno s pentádou příznaků – hemolytické anémie, konzumpční trombocytopenie, neurologické postižení, teploty a poruchy renálních funkcí. Klinický obraz pacientů je variabilní v závislosti na rozsahu a lokalizaci mikroangiopatické ischemizace, ne vždy se setkáváme se všemi pěti příznaky. Krvácivé projevy bývají různé intenzity (petechie, ale i závažné krvácení do GIT nebo CNS). Neurologické příznaky mají většinou charakter bolestí hlavy a lehkých poruch chování, ale setkáváme se i s významnými motorickými nebo senzorickými deficity, epilepsií až po hluboké komatózní stavy. Postižení má zpravidla tranzitorní charakter a obvykle je vlivem léčby reverzibilní. Nefrologické změny mají charakter proteinurie, mikroskopické hematurie a mírné renální insuficience (mírně vyšší urea, kreatinin). Těžká renální insuficience s nutností dialýzy nebývá zvykem. Může být ovšem postižen jakýkoliv orgán s příslušnou klinickou symptomatologií.
Diagnostika
Diagnóza TTP je potvrzena přítomností laboratorního obrazu Coombs negativní hemolytické anémie (normocytární anémie, zvýšený bilirubin, snížený nebo nedekovatelný haptoglobin, přítomnost schistocytů v periferním nátěru) a závažné trombocytopenie. Hladina laktátdehydrogenázy (LDH) v séru je zvýšená z důvodu hemolýzy, ale také v důsledku tkáňové ischemie. Základní koagulační nález je v kontrastu s klinickým obrazem v normě, nebo vykazuje jenom mírné odchylky. V pátrání po příčině obtíží nutno vyloučit jiné příčiny TMA (malignita, transplantace solidních orgánů nebo krvetvorných buněk, diseminovaná intravaskulární koagulace, léky).
Stěžejním vyšetřením pro diagnostiku TTP je prokázání snížení aktivity enzymu ADAMTS13 pod 10 %. Hodnoty aktivity enzymu nad 20 % znamenají zpravidla jinou příčinu TMA. Pokud jsou současně přítomny autoprotilátky proti ADAMTS13, mluvíme o získané, imunitně podmíněné TTP (iTTP). Pokud jsou protilátky negativní, je potřeba doplnit genetické vyšetření mutací ADAMTS13 k potvrzení diagnózy vrozené TTP.
Při diferenciální diagnostice je doporučováno ještě před znalostí aktivity ADAMST13 vyhodnotit pravděpodobnost TTP, využít lze prediktivní skórovací systémy (Plasmic score nebo French score). Před zahájením léčby je nutné pamatovat na odběr vzorků krve na vyšetření ADAMTS13, protože interpretace výsledků vzorků odebraných po provedené TPE může být chybná – falešně vysoké hodnoty aktivity enzymu bývají způsobené podáním dárcovské plazmy.
Léčba
Terapie TTP by měla být zahájena co nejdříve, již při vyslovení podezření na TTP, ještě před znalostí výsledků aktivity enzymu ADAMTS13. Je nutné okamžitě kontaktovat pracoviště nepřetržitě provádějící výměnné plazmaferézy. V podmínkách České republiky se jedná buď o aferetická centra krajských hematologických oddělení, nebo dialyzační pracoviště. Jakékoli zdržení může vést ke zhoršení ischemického postižení cílových orgánů a k úmrtí pacienta.
Výměnná plazmaferéza
Nejdéle užívanou léčebnou metodou je výměnná plazmaferéza (therapeutic plasma exchange – TPE). Její vyšší účinnost proti infuzi plazmy prokázala již randomizovaná kontrolovaná studie Rochové v roce 1991. TPE je podle americké společnosti ASFA (American Society for Apheresis) definována jako terapeutický postup, při kterém krev pacienta prochází zařízením (separátorem), jež odděluje plazmu od ostatních složek krve. Odebraná plazma se nahradí náhradním roztokem, v případě TTP vždy dárcovskou plazmou. Lze použít čerstvě zmraženou dárcovskou plazmu, v poslední době se častěji používá patogenně inaktivovaná plazma pro nižší výskyt alergických reakcí a vyšší bezpečnost z pohledu inaktivace virových patogenů. Na našem pracovišti používáme od ledna 2022 pro TPE jenom patogenně inaktivovanou plazmu.
Cílem TPE je odstranit protilátky proti ADAMTS13 a současně nahradit chybějící enzym dárcovskou plazmou. Podle aktuálního doporučení ASFA z roku 2019 bychom měli denně provádět výměnu 1–1,5násobku objemu plazmy pacienta s náhradou dárcovskou plazmou až do dosažení klinické odpovědi charakterizované vzestupem trombocytů nad 150 × 109/l a normalizaci LDH na 1,5násobek normy.
Je důležité si uvědomit, že u ostatních typů TMA je efekt TPE sporný, proto je nezbytné včasné vyšetření aktivity enzymu ADAMTS13, zpravidla do 72 hodin od zahájení léčby. V roce 2016 byly publikovány výsledky studie Li et al., která nezjistila žádný přínos TPE u pacientů s TMA, kde aktivita ADAMTS13 byla vyšší než 10 %.
Kortikosteroidy
K zastavení produkce protilátek proti ADAMTS13 a normalizaci hladin ADAMTS13 je u získané TTP vždy nutná imunosupresivní terapie. Nejčastěji se v léčbě používají kortikosteroidy, jejich podávání začínáme současně se zahájením TPE. Podání kortikosteroidů je součástí většiny doporučení, i když nejsou k dispozici přesvědčivé randomizované studie porovnávající efekt TPE s kortikoidy a bez nich. Většina platných doporučení včetně ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) z roku 2019 se shoduje na dávce prednisonu 1 mg/kg/den nebo ekvivalent s postupným snižováním dávky s cílem vysazení v průběhu několika měsíců.
Rituximab
Rituximab je chimérická monoklonální protilátka proti povrchovému receptoru CD20+ blokujícímu B lymfocyty často využívaná v léčbě řady hematologických onemocnění. Mechanizmus účinku rituximabu v léčbě TTP spočívá v redukci tvorby protilátek proti ADAMTS13. Efekt rituximabu není okamžitý, většinou dochází ke snížení protilátek za 10–14 dní.
Rituximab je možné podat již v rámci 1. linie léčby, většina pracovišť ho používá u refrakterních nemocných nebo v relapsu onemocnění. Je podáván ve standardním dávkování 375 mg/m2 ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu 4 týdnů (celkem 4 infuze).
Kaplacizumab
Kaplacizumab je novým lékem používaným v léčbě iTTP. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku proti A1 doméně vWF, blokující interakci vWF a destičkového receptoru GPIb, čímž dochází k prevenci tvorby na trombocyty bohatých trombů v mikrocirkulaci. Podle současných doporučení ISTH je jeho použití schváleno pro první linii léčby iTTP. Využití kaplacizumabu v léčbě bylo schváleno FDA (Food and Drug Agency) a EMA (European Medicines Agency) na základě výsledků studie fáze II TITAN a dvojitě zaslepené klinické studie fáze III HERCULES. Tyto studie prokázaly, že přidání kaplacizumabu ke standardní léčbě, tj. k TPE a kortikosteroidům, vedlo k vyššímu počtu remisí onemocnění, redukci exacerbací a relapsů, nižší mortalitě a nižšímu výskytu závažných tromboembolických příhod. Studie HERCULES prokázala zkrácení doby hospitalizace (o 31 %), pobytu na jednotkách intenzivní péče (o 65 %) a současně nižší počet prováděných TPE (o 38 %), počet rekurencí během studie byl o 67 % nižší. Dále bylo prokázáno, že pokud byl kaplacizumab podáván za monitorace hladin ADAMTS13 a byl vysazen při hodnotách aktivity enzymu nad 10 %, nedošlo k rozvoji relapsu onemocnění. Nejčastějším nežádoucím účinkem kaplacizumabu bylo slizniční krvácení (epistaxe, krvácení z dásní) – 65 % ve skupině léčené kaplacizumabem proti 48 % ve skupině s placebem. Závažné krvácivé příhody byly zaznamenány u 11 % pacientů léčených kaplacizumabem a u 1 % ve skupině s placebem.
Integrovaná data studií TITAN a HERCULES, zkoumající výsledky 220 pacientů, prokázala účinnost kaplacizumabu, nebyly zjištěny nové poznatky ohledně nežádoucích účinků. Kaplacizumab významně zkrátil čas do normalizace trombocytů (HR 1,65; p < 0,001). Ze sekundárních cílů byl prokázán snížený výskyt kompozitního ukazatele složeného z úmrtí, exacerbace nebo alespoň jedné velké trombotické příhody během léčby a rekurence onemocnění.
Scully v roce 2021 publikovala výsledky multicentrické prospektivní studie POST HERCULES. Cílem této studie bylo ověřit dlouhodobou bezpečnost kaplacizumabu a jeho efektivity při opakovaném použití při relapsu/rekurenci onemocnění. Studii dokončilo 93 nemocných, medián doby sledování dosáhl téměř 1 100 dní. K rekurenci onemocnění došlo méně často ve skupině léčené kaplacizumabem proti kontrolní skupině, výskyt příhody související s TTP činil 8 % vs. 38 %, úmrtí 0 % vs. 3 %, recidiv 8 % vs. 28 %, minimálně jedné velké trombembolické příhody 0 % vs. 10 %. Frekvence nežádoucích účinků byla v obou skupinách podobná, nebyly hlášeny nové nežádoucí účinky.
Výsledky výše jmenovaných studií podpořila také data z reálné praxe, zejména z Německa a Francie. Zdá se, že pro snížení mortality je důležité včasné zahájení podávání kaplacizumabu v úvodní léčbě iTTP. Mortalita je horší u skupiny nemocných, kde čas od diagnózy k podávání kaplacizumabu je delší, a také u nemocných léčených kaplacizumabem až v rámci záchranné léčby nebo při refrakterním onemocnění.
V současnosti probíhá retrospektivní observační studie REACT 2020, jejímž cílem je vyhodnotit reálná data léčby kaplacizumabem v klinické praxi. Z prvních výsledků vyplývá, že pokud byl kaplacizumab nasazen do tří dnů od stanovení diagnózy, bylo dosaženo lepších klinických výsledků, zejména došlo k rychlejší normalizaci počtu trombocytů a snížil se podíl nemocných s refrakterním onemocněním v porovnání s pozdním zahájením léčby kaplacizumabem (více než 72 hodin). Studie zatím probíhá, proto si na definitivní závěry ještě musíme počkat.
Dostupná data potvrzují, že léčba kaplacizumabem je bezpečná. Nejčastějším nežádoucím účinkem kaplacizumabu je mírné až středně závažné slizniční krvácení (epistaxe, krvácení z dásní). Kaplacizumab je podle současných znalostí podáván denně, 1. den aplikace se podává intravenózně 10 mg před TPE a následně po TPE 10 mg podkožně. V následujících dnech pokračujeme v podávání 10 mg ve formě podkožních injekcí po TPE, celkem 30 dnů po ukončení TPE.
Další možnosti terapie
V léčbě refrakterní iTTP byly použity i další imunomodulační preparáty. Historicky se u refrakterních pacientů používal vinkristin nebo cyklofosfamid, později cyklosporin A. V posledních letech se objevují sdělení o účinnosti daratumumabu, mykofenolátu mofetilu nebo bortezomibu. Ovšem důkazy o účinnosti této léčby jsou omezené, jedná se převážně o kazuistická sdělení nebo o velmi malé soubory nemocných, chybí randomizované studie.
V současné době také probíhají studie fáze III pro pacienty s vrozenou TTP s použitím rekombinantního ADAMTS13.
Závěr
TTP zůstává velmi raritním onemocněním. V posledních několika dekádách došlo ovšem k významným změnám v diagnostice a léčbě i TTP, které vedly k signifikantnímu zlepšení osudu nemocných. O úspěšnosti léčby rozhoduje rychlá diagnostika TTP a včasné zahájení léčby. Hlavním ukazatelem pro stanovení diagnózy TTP se stalo měření aktivity ADAMTS13, v České republice je toto vyšetření dostupné v 8 centrech. Léčba iTTP je komplexní, vyžaduje léčbu nemocných ve specializovaných centrech.
Nedílnou součástí léčby nemocných s imunitně podmíněnou TTP je také dlouhodobé sledování aktivity onemocnění, včetně monitorace aktivity enzymu ADAMTS13. Optimální frekvence vyšetření ADAMTS13 nebyla stanovena, doporučeno je však provádět vyšetření aktivity enzymu během léčby kaplacizumabem, následně každé 3 měsíce během prvních 2 let. Perzistující nedostatečná aktivita ADAMTS13 u nemocných v remisi zůstává významným prediktorem relapsu onemocnění.
MUDr. Miriam Lánská, Ph.D.
IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové