V článku jsou prezentovány současné léčebné postupy použitelné při léčbě nemetastatického i metastatického karcinomu prsu, a to jak možnosti lokoregionální terapie (chirurgické postupy a radioterapie), tak i možnosti systémové onkologické terapie (hormonální terapie, chemoterapie, cílené terapie a imunoterapie). Léčebné postupy jsou rozlišovány podle rozsahu nádorového onemocnění a podle jednotlivých podtypů karcinomu mléčné žlázy.
Karcinom mléčné žlázy je aktuálně nejčastější zhoubné nádorové onemocnění u žen. Jeho incidence, proti předchozím rokům, neustále stoupá, mortalita, naštěstí mírně klesá. Diagnostika a terapie tohoto onemocnění zaznamenala bouřlivý rozvoj. V současnosti pokládáme karcinom prsu za velmi heterogenní onemocnění systémového charakteru, jehož léčba vyžaduje maximálně individuální přístup, vybraný pro tu kterou konkrétní pacientku.
Etiologie zhoubných nádorových onemocnění je nejasná, naše terapie není kauzální, je svým způsobem symptomatická, léčíme projevy – existenci onemocnění. Proto také nemůže být v současné době kurativní v pravém smyslu slova. Nádorové onemocnění je svým způsobem velmi sofistikovaný parazit, jehož největší předností je zachování své existence – přežívání, i když je vystaven použití velmi moderních a cílených léčebných postupů. Nejdůležitějšími a zatím nepřekonatelnými vlastnostmi nádoru, určujícími terapeutický úspěch či neúspěch jsou heterogenita nádorových buněk a plasticita v chování nádoru a reakci na okolnosti prostřední, ve kterém se nacházejí.
Zhoubné nádory prsu dělíme z léčebného hlediska na dvě velké skupiny:
- lokalizované onemocnění, stadia I–III – onemocnění léčená s kurativním záměrem;
- onemocnění generalizovaná, stadium IV – onemocnění léčená se záměrem paliativním.
Již samotná skupina lokalizovaného onemocnění představuje z logiky klasifikace onemocnění natolik různorodou skupinu onemocnění, která nutně vyžaduje další členění na skupiny s lepší a horší prognózou, byť jen ve světle tohoto hrubého, numerického dělení. Toto dělení vyhovuje, byť jen relativně, pohledu léčebného záměru.
Diagnostické přístupy
Základem diagnostiky je histologická verifikace onemocnění získaná odběrem vzorku nádoru, obvykle biopsií. Diagnostika je postavená na histopatologickém vyšetření a stanovením a posouzením molekulárních, imunohistochemických parametrů onemocnění: grading onemocnění, proliferační aktivita, stav hormonálních estrogenových a progesteronových receptorů, stav receptoru cerbB2 (HER2 receptoru). Na základě kombinace uvedených faktorů dělíme zhoubné nádory prsu na čtyři velké skupiny, které se od sebe liší, procentuálním výskytem v populaci a hlavně, svými prognostickými charakteristikami a predikcí léčebných způsobů.
Získáváme tak pět skupin onemocnění:
- luminální A: ER a PR pozitivní (≥ 20 %), HER2 negativní, nízké Ki-67, grading 1;
- luminální B HER2 negativní: ER pozitivní, HER2 negativní a nejméně jeden z následujících: vysoké Ki-67, PR negativní nebo nízké (< 20 %), grading 2 a vyšší;
- luminální B HER2 pozitivní: ER pozitivní, HER2 pozitivní, jakékoliv Ki-67; jakékoliv PR;
- HER2 (neluminální): ER i PR negativní, HER2 pozitivní;
- triple negativní: ER i PR negativní, HER2 negativní – který je možno ještě subtypizovat na basal like – ER negativní/HER2 negativní/EGFR pozitivní a/anebo cytokeratin 5/6 pozitivní a normal like – ER negativní/HER2 negativní/EGFR negativní/ cytokeratin 5/6 negativní.
Jedním z technických a technologických problémů tohoto členění je to, že stanovení gradingu, exprese ER, PR a Ki-67 podléhá do značné míry technické a individuální variabilitě, lišící se u vyšetřovaných laboratoří. Spory o stanovení pozitivity hormonálních receptorů (nad 1 %, nad 10 %) by měly být pouze akademickou záležitostí, byť i obecně přijímaná hranice 10 % je poměrně hrubým ukazatelem. Co je ale zásadní, tyto uvedené biomarkery již nejsou schopny blíže diferencovat biologickou povahu onemocnění.
Hrubý, do jisté míry překonaný, respektive dalšími ukazateli upřesněný model terapie, vychází ze základní premisy: z hlediska systémové terapie hormonálně dependentní nádory (luminální A a B) léčíme hormonální terapií, HER2 pozitivní nádory léčíme anti-HER terapií a triple negativní nádory léčíme chemoterapií.
Terapeutické přístupy
Onkologickou léčbu karcinomu prsu dělíme na metody lokoregionální, kam patří chirurgické postupy a radioterapie, a na metody systémové terapie, kam patří hormonální terapie, chemoterapie, cílená terapie a imunoterapie.
Lokoregionální onkologická terapie má v komplexní terapii nádorů prsu nezanedbatelné postavení a hodnotu, a jejich vývoj lze shrnout do dvou klíčových bodů – ústup od radikality a agresivity výkonů, což platí zejména pro chirurgii, a snaha o minimalizaci toxicity terapie při zachování či zvýšení protinádorové efektivity – platí pro radioterapii. Toto umožňují moderní fotonové ozařovače a ozařovací techniky, zejména kombinace IMRT a DIBH, což přeloženo do srozumitelného jazyka znamená ozařování modulovanou intenzitou svazku, umožňující během záření měnit intenzitu jednotlivých svazků záření s plánovanou dobrou a rozdílnou distribuci dávek v ozařovaném objemu (nádor a okolní tkáň), dochází tak k šetření zdravé tkáně při aplikování terapeutických dávek do cílového klinického nádorového objemu. Společně s DIBH, což znamená zadržení dechu s hlubokým nádechem a aplikace radioterapie (pacient během léčby zadržuje dech) dochází k výraznému omezení radiační expozice srdce a plic. Používá se především k léčbě levostranného karcinomu prsu.
Systémová onkologická terapie zhoubných nádorů prsu prodělala podobně jako radioterapie, a i výrazněji, obrovský kvalitativní a kvantitativní skok v léčebných možnostech. Tyto postupy ale zároveň otevřely řadu otázek, na které neznáme vždy odpověď. Každý posun a nový objev v léčebném postupu otevřel minimálně jedny, ne-li více dveří do neznámých chodeb, kde tápeme a nevíme zcela jistě, kam se dále směrovat.
Systémová terapie lokoregionálního, negeneralizovaného onemocnění je postavena na užití neoadjuvantní či adjuvantní terapie, případně kombinace obou postupů. Zde máme relativně jednoduchou situaci u nádorů HER2 pozitivních a triple negativních a luminálních A, nižších klinických stadií I a II. U stadia III luminální A a u luminálního typu B HER2 negativního již mohou nastat rozpaky ohledně sekvence a volby systémové terapie.
U nádorů HER2 pozitivních stadia II a III je indikována neoadjuvantní chemoterapie založená na kombinaci antracyklinových režimů sekvenčně užitých s taxanovými režimy (paklitaxel, docetaxel, případně nabpaklitaxel) v kombinaci s anti-HER2 terapií – duální anti-HER blokáda užití trastuzumabu a pertuzumabu (případně preparát Phesgo®).
Tato jednoznačně efektivnější terapie, proti monoterapii trastuzumabem, vyžaduje ale aktuálně souhlas plátce zdravotní péče. Následná adjuvantní terapie po chirurgickém zákroku odvisí od míry léčebné odpovědi na neoadjuvantní terapii. Při navození kompletní patologické remise je indikována adjuvantní anti-HER2 terapie trastuzumabem, při nádorovém reziduu je indikováno k adjuvantní terapii užití konjugátu anti-HER preparátu s cytostatikem (mitotický jed) – trastuzumab-emtansin Kadcyla®.
Léčba v obou případech znamená 14 aplikací, celková doba neoadjuvantní a adjuvantní terapie u trastuzumabu představuje a nesmí překročit rok aplikace léku. U nádorů HER2 pozitivních a zároveň hormonálně dependentních je součástí adjuvantní terapie i hormonální terapie s preferencí užití nesteroidních inhibitorů aromatáz (anastrozol či letrozol). U nádorů hormonálně dependentních ve vyšším riziku, tj. s pozitivním nálezem v axilárních lymfatických uzlinách – pN1 nebo reziduem po neoadjuvanci, lze protrahovat adjuvantní anti-HER2 terapii užitím neratinibu – Nerlynx® – po dobu dalších 12 měsíců adjuvance za předpokladu, že nebyl v adjuvanci použit pertuzumab. Dalším možným preparátem v adjuvantní terapii HER2 pozitivního karcinomu prsu je HER2 konjugát trastuzumab-deruxtekan (inhibitor topoizomerázy) Enhertu®, zatím ale bez doložených dat pro tuto indikaci.
U nádorů triple negativních s výjimkou I. stadia je indikována neoadjuvantní a případně adjuvantní systémová terapie. U nádorů T2N0 nebo nádorů N1 je metodou volby použití kombinace chemoterapie (12 weekly aplikací karboplatina a paklitaxel následovaných 4 cykly režimu doxorubicin a cyklofosfamid ve standardním režimu à 3 týdny) v kombinaci s imunoterapií – pembrolizumab – neoadjuvantní léčba po dobu 24 týdnů. Užití imunoterapie pembrolizumabem nevyžaduje nutnost prediktivního testování pozitivity PD-L1, v tomto případě testování CPS/TPS. Následná pooperační terapie adjuvantní monoterapií pembrolizumabem (9 aplikací à 3 týdny v dávce 200 mg), bez ohledu na léčebnou odpověď, byť z prognostického hlediska je pochopitelně očekáváno navození komplexní patologické remise onemocnění, je vždy indikována.
U pacientek, které nemůžeme z nějakého důvodu léčit imunoterapií, by do úvahy terapie připadaly dříve užívané postupy: neoadjuvantní chemoterapie založená na sekvenci antracyklinových režimů v dose denzním či standardním režimu v kombinaci s taxanovým režimem (paklitaxel) či v kombinaci s karboplatinou ve weekly schématu. V případě nenavození kompletní patologické odpovědi po samostatné neoadjuvantní chemoterapii je vždy indikována adjuvantní chemoterapie kapecitabinem 6–8 cyklů v třítýdenním standardním režimu.
Souběžné užití adjuvantní imunoterapie či chemoterapie a indikované pooperační radioterapie je možné a nevyžaduje oddálení provedení radioterapie až po skončení adjuvantní chemoterapie.
U nádorů luminální B od stadia II a nádorů luminální A III stadia je situace užití neoadjuvantní terapie problematická. U nádorů luminal A se obecně preferuje primárně chirurgický zákrok, u histologického typu lobulární karcinom by metodou volby mohla výt neoadjuvantní hormonální terapie v délce trvání minimálně 6 měsíců. Komplikovanější může být problematika adjuvantní systémové terapie.
U luminálního typu A je indikována adjuvatní hormonální terapie v trvání minimálně pěti, lépe deseti let. I zde je ale několik možných terapeutických postupů, v závislosti na rizikovosti onemocnění (velikost nádoru, stav regionálních uzlin) a věku pacientky (premenopauzální a postmenopauzální status). U premenopauzálních pacientek nízkého rizika onemocnění je metodou volby užití hormonální terapie postavené na tamoxifenu, u pacientek vyššího rizika je vhodné užití analogu gonadoliberinu (LH-RH analoga) k vyvolání chemické kastrace s následným užitím nesteroidního inhibitoru aromatázy, eventuálně tamoxifenu – tato léčba je aplikována po dobu pěti let. U postmenopauzálních pacientek nízkého rizika je lékem volby antiestrogen tamoxifen po dobu minimálně pěti a maximálně deseti let. U pacientek vyššího rizika může být prováděna terapie nesteroidním inhibitorem aromatázy po dobu pěti až sedmi let, nebo sekvenční terapie tamoxifenem po dobu dvou až tří let následovaných nesteroidním inhibitorem aromatázy na dalších pět let nebo časová sekvence tamoxifenu pět let následovaná dalších pět let terapií nesteroidním inhibitorem aromatázy.
U luminálních A i B nádorů vyššího rizika (4 a více pozitivní axilární uzliny nebo nádorů s postižením regionálních uzlin a současně velikosti nádoru nad 5 cm nebo gradingem 3) je v současnosti indikována adjuvantní hormonální terapie inhibitorem aromatáz v kombinaci s inhibitorem CDK – abemaciklib. Tento se v adjuvantní indikaci podává po dobu prvních dvou let adjuvantní terapie.
U luminálního typu B, který představuje z hlediska adjuvantní chemoterapie jakousi šedou zónu mezi luminálním typem A a HER2 pozitivním či triple negativním typem. Ve světle snahy o tailoring, čili individuální pacientovi na míru ušité léčby je luminální typ B problémem. Dosavadní prognostické a prediktivní imunohistochemické ukazatele (grading, proliferační aktivita, hormonální receptory a stav HER2 receptoru) nepřinášejí další potřebné informace o směřování léčby. Zcela zásadní změnu přinesly komplexní prognostické systémy založené na metodicky jednotném, vysoce přesném stanovení a interpretaci řady biomarkerů pomocí metod molekulární genetiky. Jedná se o genomické testování (Mammaprint, Oncotype) zaměřené na klíčové řídicí geny procesů růstu, proliferace, angiogeneze, metastazování a apoptózy. S jednoznačným závěrem prospěšnosti či neprospěšnosti adjuvantní chemoterapie u luminálních typů B (hormonálně dependentní nádory, grade 2 a 3 a zároveň rozsahem velikosti tumorů stadia T2 a N1(1–3 pozitivní lymfatické uzliny) je toto vyšetření rozhodující pro indikaci adjuvantní chemoterapie. V historickém pohledu zpět byla u všech pacientek většího rozsahu (T2) při pozitivitě nálezu v regionálních lymfatických uzlinách, a zejména u mladších pacientek s vyšším gradingem 2 a více vždy indikována adjuvantní chemoterapie. Dostupnost a užití genomického testování vede ke změně postupu léčby, kdy zhruba 30 % pacientek je ušetřeno adjuvantní chemoterapie. Nedílnou součástí pooperační léčby je následná hormonální terapie, která je užita analogicky jako u luminálního typu A vyššího rizika.
U nádorů HER2negativních s prokázanou germinální mutací BCRA1,2 je možná adjuvantní terapie PARP inhibitory – u nádorů s pooperačním reziduem ypT+ nebo s 4 a více pozitivními axilárními uzlinami – tato je možná po skončení neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie. Užíváme olaparib v dávce 2× 300 mg po dobu 12 měsíců, léčba s podmínkou souhlasu zdravotní pojišťovny.
Systémová terapie metastatického nádorového onemocnění. Jedná se vždy o léčbu paliativní, nejsme schopni onemocnění vyléčit, ale na rozdíl od jiných maligních onemocnění v tomto stadiu jsme schopni nabídnout pacientkám řadu let kvalitního života. Léčba je postavena na systémové terapii s jasným odklonem od dříve preferované chemoterapie a příklonem k hormonální terapii v kombinaci s cílenou terapií (luminální nádory A a B). Chemoterapie si udržuje své postavení u nádorů HER pozitivních a triple negativních, a to zejména pro nutnost její kombinace s cílenou anti-HER terapií nebo imunoterapií. Velmi důležitým, neřkuli zásadním se jeví rebioptické vyšetření aktuálního metastatického onemocnění s určením současných imunohistochemických parametrů onemocnění a vyšetření dalších prediktivních faktorů – PI3K, PDL1, zárodečná mutace BRCA.
Oligometastatické onemocnění, tedy generalizovaný karcinom prsu s jednou, maximálně dvěma metastatickými lézemi, by měl být léčen multimodálně s kurativním záměrem. Terapie je založena na systémové léčbě podle imunohistochemického charakteru onemocnění, v jejím průběhu podle léčebné odpovědi by měla být použita další, definitivní léčba v místě metastatického onemocnění – lokoregionální terapie – operace nebo radioterapie.
U metastatického hormonálně dependentního a HER negativního karcinomu (luminal A a B) je v I. linii indikována hormonální terapie v kombinaci s léčbou cíleně zaměřenou na klíčové body buněčného cyklu – inhibitory cyklin dependentních kináz 4 a 6 (abemaciklib, palbociklib nebo ribociklib). U výběru preparátu hormonální terapie existuje vcelku shoda, neboť postupujeme v sekvenci antiestrogen tamoxifen – nesteroidní inhibitory aromatáz (anastrozol či letrozol) – antiestrogen fulvestrant a volíme v rámci hormonálního preparátu vždy následující v uvedeném pořadí – i v případě obvykle předcházející adjuvantní hormonální terapie. Nesteroidní inhibitory aromatáz je vhodné preferovat před steroidním, protože steroidní inhibitor můžeme s výhodou použít v kombinaci v další postupné řadě terapie a jeho použití v I. linii terapie by nám tuto možnost uzavřelo. S výběrem inhibitoru CDK4/6 je situace komplikovanější, protože máme k dispozici tři stejné(?), nebo tři rozdílné(!?) preparáty – ve světle toho, jak na ně budeme nahlížet. Ve světle efektivity vyznívají lépe ribociklib a abemaciklib, pro lepší výsledky dosažené ve studiích v kritériu celkového přežití. Ve světle toxicity – známá hematologická toxicita (neutropenie) a kardiální zátěž (prodloužení QTc intervalu) u ribociklibu, gastrointerstinální toxicita (průjmy) u abemaciklibu a proti oběma druhým preparátům méně vyznačená toxitita u palbociklibu – může být jiným kritériem volby. Ve výběru preparátu musíme zohlednit i třetí hledisko, a to je fáze senzitivity či primární či sekundární hormonální rezistence, v jaké se aktuálně onemocnění pacientky nachází s vědomím, že u hormonálně rezistentních onemocnění (zejména sekundární rezistence) lépe vyznívají výsledky ribociklibu a abemaciklibu). Volba inhibitoru CDK tedy není jednoznačná, je jistě ovlivněná osobní zkušeností i subjektivním pohledem na preparáty a aktuálně by se daly inhibitory seřadit do pořadí ribociklib, abemaciklib a palbociklib.
Další řadou hormonální terapie po selhání terapie inhibitorů CDK4/6 je kombinace exemestanu (steroidní inhibitor aromatáz) v kombinaci s cílenou blokádou zaměřenou na dysregulovanou m-TOR signalizaci – everolimus. Alternativou tohoto postupu, který může být za určitých okolností léčbou volby, a předejít tak v sekvenci tuto kombinaci, kombinace fulvestrantu s alpelisibem – při prokázané mutaci dráhy PI3K. Vyšetření této mutace je logickým a nutným krokem v diagnostice při selhávání I. linie paliativní hormonální terapie.
U metastatického HER2 pozitivního karcinomu se jako léčba volby používá paliativní chemoterapie taxanovým cytostatikem (obvykle docetaxel) v kombinaci s duální anti-HER2 blokádou preparáty trastuzumab a pertuzumab. Podmínkou léčby je celkově dobrý klinický stav do PS1 a dobrá kardiální funkce vyjádřená hodnotou ejekční frakce levé komory srdeční nad 50 %. Léčba probíhá v tomto složení v aplikaci minimálně šesti cyklů kombinované terapie s možným následným přechodem na aplikaci samostatné cílené terapie, již bez cytostatika. Tato léčba probíhá do progrese nebo toxicity onemocnění. Toxicitou bývá nejčastěji pokles zmíněné ejekční frakce, který je obvykle reverzibilní, a tak nejčastější příčinou ukončení terapie je progrese onemocnění. Cílená anti-HER2 terapie je indikována při progresi po I. linii léčby nadále, aktuálně je lékem volby konjugát anti-HER trastuzumabu s cytostatikem – trastuzumab-emtansin (Kadcyla®). Podle posledních poznatků se výhodnějšími jeví užití konjugátu trastuzumab-deruxtekan (Enhertu®) nebo kombinace tukatinib (anti-HER tyrosinkinásový inhibitor) v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem – zde je ale v současnosti nutný souhlas plátce zdravotní péče s léčbou. Tyto dvě varianty jsou jinak indikovány do III. linie terapie, přičemž trojkombinace s tukatinibem má aktuálně platnou úhradu plátcem a není třeba o ni žádat zdravotní pojišťovnu. Do dalších linií jsou indikovány kombinace lapatinib s kapecitabinem, nebo trastuzumabem, trastuzumab s chemoterapií (například vinorelbinem), vždy ale se souhlasem plátce zdravotní péče.
V případě, že je progrese onemocnění zaznamenána v centrálním nervovém systému, záleží na velikosti, lokalizaci a počtu mozkových metastáz. U nižšího počtu je preferován chirurgický zákrok, případně cílená radioterapie a u vyššího počtu metastáz ozáření celého mozku. Po této lokální terapii a prokázané stabilizaci CNS nálezu může být zahájena a prováděna systémová terapie II. či vyšší linie metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu. Trojkombinaci tukatinib, trastuzumab a kapecitabin můžeme aktuálně použít v případě asymptomatické a lokální zákrok nevyžadující CNS diseminace.
Úloha a budoucí postavení konjugátů anti-HER preparátu a cytostatika v rámci individualizace léčby je i v oblasti rýsující se podskupiny HER nádorových onemocnění tzv. HER2 low pozitivních nádorů (HER2 IHC 1+ nebo IHC 2+ a ISH negat), u kterých speciálně terapie konjugátem HER2 protilátky a cytostatika, může být významnou léčebnou modalitou (cílené dopravení účinné látky). Aktuálně je po souhlasu zdravotní pojišťovny možná terapie preparátem trastuzumab-deruxtekan (Enhertu®) v II. linii metastatického karcinomu prsu nebo při časném relapsu v průběhu adjuvantní chemoterapie nebo do 6 měsíců od jejího skončení.
U metastatického triple negativního karcinomu je základem léčby chemoterapie. Nezbytným předpokladem správně volené léčby v I. linii metastatického triple negativního onemocnění je stanovení pozitivity PD-L1 a znalosti stavu zárodečné BRCA mutace. U prokázané pozitivity PD-L1 se nabízí jako volba terapie kombinace chemoterapie (nabpaklitaxel) s imunoterapií (atezolizumab). Předpokladem užití této terapie je prokázání pozitivity PD-L1 na imunokompetentních buňkách nádorového mikroprostředí. Druhý preparát imunoterapie, který by bylo možno použít v této indikaci, založené na PD-L1 léčbě – pembrolizumab, vyžaduje prokázání pozitivity PDL-1 v nádorových buňkách (kombinované skóre CPS/TPS). V principu se tedy nejedná o jeden typ vyšetření anti-PDL-1. Vyšetření PDL-1 pozitivity musíme volit podle preparátu, který v léčbě plánujeme použít – aktuálně je preferován pemprolizumab.
Při prokázané pozitivitě zárodečné mutace BRCA je indikována v I. linii terapie PARP inhibitory olaparib, případně talazoparib. Tato léčba je indikována za podmínky předchozího užití antracyklinů a taxanů v předchozí terapii (neoadjuvantní či adjuvantní linii terapie), což ale není vzhledem k jejich rutinnímu užití v této indikaci zásadním problémem.
Zajímavou situací, doufejme, že ne příliš častou, by mohl být nález současné pozitivity PD-L1 a gBRCA mutace. Onkolog by se tak dostal do pozice Sophiiny volby, protože v I. linii by mohl volit jednu cestu – anti-PD-L1 nebo BRCA, s tím, že druhou již nebude nikdy moci využít.
Při negativním nálezu PDL-1 a gBRCA je cestou léčebné volby samostatná chemoterapie, která je založena na užití platinového derivátu (obvykle karboplatina) v monoterapii nebo kombinaci s taxany.
V II. linii terapie jsme byli po dlouhou dobu odkázáni na další řadu chemoterapie (eribulin, gemcitabin, vinorelbin) s malým procentem odpovědi na léčbu. Aktuálně je dostupný a použitelný perspektivní preparát, sacituzumab-govitekan – Trodelvy®, konjugát protilátky cílené na TROP receptory s cytostatikem – metabolit irinotekanu. Tato terapie přináší velké a naděje do II. a vyšší linie léčby metastatického triple negativního karcinomu. Lze jen s nadějemi nahlížet do budoucnosti tohoto preparátu v nižších liniích léčby karcinomu prsu, případně v jeho kombinaci s imunoterapií.
Závěr
Závěrem lze konstatovat, že současná léčba karcinomu prsu je léčbou, která je založena na individualizaci volby léčebného postupu. Tato vyplývá z rozdílných vlastností a celkového stavu nemocné a z detailního poznání a rozlišení biologických vlastností nádorového onemocnění, zejména intracelulárních procesů onemocnění.
MUDr. Milan Brychta
Onkologická klinika 3. LF UK a FNKV Praha