Léčba plicní rakoviny zažívá velký rozmach, a to jak u malobuněčných nádorů, tak i u nemalobuněčných. Cílená léčba a imunoterapie se pomalu od pokročilých stadií posouvají do nižších, kurabilnějších stadií. Je proto i logické, že je kladen velký důraz na screening, kdy je nějvětší šance podchytit tato nízká, asymptomatická stadia a nemocným dopřát naději na úplné vyléčení.
Bronchogenní karcinom patří k nejčetnějším a nejzhoubnějím typům rakoviny u nás i ve světě. Přestože incidence u mužů pomalu klesá, bohužel u žen je tento trend opačný. Nejčastěji bývá diagnostikován nemalobuněčný plicní karcinom (non-small cell lung cancer – NSCLC), a to až u 85 % všech zhoubných plicních nádorů (graf 1). Morfologicky se dále klasifikuje na dva hlavní subtypy: neskvamózní (zde zastoupen adenokarcinomem, velkobuněčným, blíže nespecifikovaným – NOS – not otherwise specified) a skvamózní. Co však v posledních letech pozorujeme, je nárůst jiného typu nádoru, a to malobuněčného (dosud se vyskytoval do 15 %), a je typický svým agresivním růstem a časnou generalizací.
S lepší diagnostickou schopností, přesností, poznáním fungování signálních drah, pochopením imunitních mechanizmů a rozvojem genetického testování, se v posledních letech dramaticky posunuly i léčebné možnosti. A tak nemocní i v pozdějších klinických stadiích mají lepší šance na delší a kvalitní přežití. Troufnu si říci, že zažíváme terapeutický boom a věříme, že jednou bude rakovina plic „chronickou nemocí“ jako jiné.
Zaměření na časná stadia – screening karcinomu plic
Tak jako u všech jiných malignit, i zde platí více než dvojnásob, že „kdo dříve přijde, má větší šanci na podchycení nádoru v brzkém stadiu a tedy naději na uzdravení“. A právě na to je zaměřen nejnovější screeningový projekt v ČR, který byl zahájen v roce 2023 (schéma 1).A koho se týká? Všech osob v ČR, které jsou ve věkovém rozmezí 55–74 let, jsou aktivními nebo bývalými kuřáky (s náloží 20 a více balíčkoroků). Jeden balíčkorok znamená, že člověk kouřil jeden rok jednu krabičku cigaret denně (nebo 2 krabičky půl roku, nebo půl krabičky 2 roky apod.). Pro účast v tomto programu tedy 1 krabičku cigaret denně po dobu 20 let. V rámci vyhledávání je hlavním lékařem praktický lékař, který vytipuje rizikové nemocné, nabídne jim vyšetření a odešle k ambulantnímu pneumologovi, který již dále zajistí následné kroky včetně nízkodávkového CT.
Robotická operace
Jednou z možností, jak u náhodně zachyceného tumoru plic (ať už ze screeningu či jinou formou diagnostikovaném) je roboticky asistovaná lobektomie. Je určena pro časná stadia bronchogenního karcinomu a představuje bezpečnou resekci s rychlejší rekonvalescencí nemocného ve srovnání s klasickou „otevřenou“ operací. Pooperační průběh je tak příznivější a je zkrácena i doba hospitalizace. Indikace k tomuto ztákroku musí projít multidisciplinárním týmem.
Adjuvantní imunoterapie u nemocných s expresí PD-L1 nad 50 %
Doby, kdy nemocným po operaci byla na základě zhodnocení rizikových faktorů (klinické stadium, radikalita výkonu, histologie apod.) indikována adjuvantní chemoterapie (případně radioterapie) či jen dispenzarizace, také pokročila. Dnes už je standardem v případě nemalobuněčného plicního karcinomu od stadia IB vyšetřovat expresi PD-L1. Pokud u nemocného byla prokázána exprese PD-L1 nad 50 %, je nově indikována a hrazena (na základě výsledků studie IMpower010) po adjuvantní chemoterapii následně i imunoterapie atezolizumabem, a to do 16 cyklů/1 rok.
Adjuvantní cílená léčba osimertinibem u nemocných EGFR+
Jelikož výsledky studie ADAURA u nemocných s adjuvantní cílenou léčbou na EGFR mutaci (deleci exonu 19 a substituční mutaci v exonu 21 L858R) byly natolik excelentní, je dnes standardem vyšetřovat přítomnost EGFR mutace od klinického stadia IB. Pokud je mutace prokázána (a to častěji bývá u adenokarcinomu u nekuřáků a více u žen), je po operaci plic indikována a hrazena zdravotními pojišťovnami léčba následně po dobu 3 let (graf 2).
Neoadjuvantní imunotepie u nemocných s NSCLC a expresí PD-L1 nad 1 %
Výborných výsledků bylo v rámci studií dosaženo u nivolumabu indikovaného s chemoterapií v rámci neoadjuvance (u dospělých pacientů s resekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic s vysokým rizikem recidivy, jejichž nádory mají expresi PD-L1 ≥ 1 %). Nemocní měli z následné operativy větší profit a byly hodnoceny výrazněji patologické léčebné odpovědi.
Přestože tato léčba nemá zatím úhradu, je možné žádat u pojišťovny o schválení indikace, což opět dává vybraným nemocným naději na úspěšnější léčbu.
Protein PD-L1 a jeho role v zacílení imunoterapeutické léčby
PD-L1 je hlavním ligandem PD-1 receptoru, je exprimován na různých typech buněk, a to jak na antigen prezentujících buňkách (dendritické buňky a makrofágy), tak také konstitutivně na dalších tkáních, jako jsou srdce, plíce, játra, endotel, neurony, keratinocyty, pankreas atd. Vazba PD-1/PD-L1 inhibuje funkci aktivovaných T buněk, což je důležitý negativní zpětnovazebný mechanizmus pro kontrolu zánětu a autoimunity v efektorové fázi aktivace T lymfocytů. Některé nádorové buňky převzaly tento regulační mechanizmus a exprimují na svém povrchu PD-L1, jehož následná vazba na PD-1 vede k inhibici aktivace T lymfocytů, což umožňuje nádoru vyhnout se imunitnímu útoku. Četné studie s imunoterapií potvrdily korelaci mezi expresí proteinu PD-L1 v nádorových buňkách a odpovědí na anti-PD-1 terapii.
Nové léčebné možnosti u lokálně pokročilých či generalizovaných stadií NSCLC
V nádorové tkáni nemocných s NSCLC byly nalezeny spousty řídicích mutací. Přestože standardně jsou vyšetřovány u neskvamózních karcinomů aktivační mutace EGFR, přestavba genu ALK a ROS1, stále častěji jsou využívány možnosti NGS (sekvenování nové generace). Jde o nejnovější techniku molekulárněgenetického vyšetřní, které umožňuje efektivní „čtení“ velkého množství genetických sekvencí (úseků DNA) najednou. Díky tomu máme šanci zachytit více vzácnějších mutací. Nicméně ne na všechny dnes máme dostupnou cílenou léčbu a/nebo léčbu hrazenou.
Jednou z novinek tohoto roku je úhrada léčby sotorasibem ve 2. a vyšší linii léčby nemocných s mutací KRAS (G12C). Jelikož výskyt tohoto subtypu mutace KRAS není tak malý, dává šanci nemocným s obecně nepříznivnější prognózou při přítomnosti RAS mutace.
Rozsah a případné léčebné možnosti cílenými léky zobrazuje graf 3. Výčet jednotlivých mutací a preparátů, které jsou k tomu určeny by byl na samostatnou a rozsáhlou kapitolu.
Imunoterapie je součástní léčby lokálně pokročilého či generalizovaného NSCLC
Pokud nemocný splňuje indikační kritéria, je imunoterapie součástí léčby první volby, a to jak v kombinaci, např. po úvodní chemo/radioterapii u lokálně pokročilých forem NSCLC (s expresí PD-L1 nad 1 %), kdy je indikován durvalumab, tak u vysokých expresorů (PD-L1 nad 50 %) s nemožností podstoupit konkomitantní kurabilní chemo/radioterapii, např. léčba cemiplimabem (v tomto případě je třeba žádat pojištovnu o úhradu).
V případě IV. klinických stadií je léčba hrazena i u nemocných s PD-L1 negativních. Jelikož je imunoterapie stran nežádoucích účinků stále jakýmsi nevyzpytatelným chameleonem, patří nadále do rukou zkušených onkologů v rámci KOC (komplexních onkologických center).
Imunoterapie nově i u malobuněčných plicních tumorů
Doposud byla standardem v léčbě tohoto agresivního tumoru chemoterapie a radioterapie. A přestože jde o chemosenzitivní tumor, velmi záhy vzniká rezistence a následné léčebné možnosti jsou minimální. Studie CASPIAN (s durvalumabem) a IMpower133 (s atezolizumabem) daly jistou naději nemocným, a to v delším přežití. A nově máme tyto dva preparáty možnost indikovat spolu s chemoterapií u nemocných v extenzivní formě nemoci. Léčba zde není narozdíl od NSCLC vázána na míru exprese PD-L1.
Změny v indikacích profylaktického ozáření neurokrania
V minulosti bylo nemocným s LD (limited disease; limitované stadium nemoci) nabízeno často profylaktické ozáření neurokrania (PCI), které mělo docílit snížení rizika generalizace do mozku a zvýšení celkového přežití (OS). Indikováni k tomu byli především nemocní v dobrém klinickém stavu a s předpokladem delšího života. Data dlouhodobého sledování těchto nemocných ale ukázala, že u této skupiny nemocných docházelo k výraznému poklesu kongnitivních funkcí, a to až trojnásobně, což mělo vliv na kvalitu života nemocných.
Na základě těchto zjištění je po kurabilní onkologické léčbě voleno aktivní sledování, ideálně pomocí magnetické rezonance (MR) v pravidelných intervalech. Tomu nahrává i skutečnost, že dostupnost MR se v České republice zvyšuje a je standardem užívaným v rámci sledování.
Otázky do budoucna: rozdělení „jednotného“ malobuněčného karcinomu?
Molekulární klasifikace čím dál tím více rozděluje malobuněčný nádor na různé subtypy s různých chováním a citlivostí na léčbu. Rozdílná exprese proteinů ASCL1, NEUROD1, YAP1 a POU2F3 v nádorové tkáni definuje biologicky odlišné typy. I v praxi vídáme rozdílné chování a agresivitu tohoto doposud jednotného malobuněčného nádoru. Výsledky bádání ukazují, že ASCL1 je nezávislým negativním progostických markerem, zatímco např. POU2F3 je spojen s příznivějšími výsledky přežití.
Jak ale s těmito informacemi naložíme v praxi? Pomohou nám lépe vybrat pro dané jedince léčbu?
Rozvoj podpory i v oblasti psychosociální, vznik pacientské skupiny
Na rozdíl např. od diagnózy karcinomu prsu bylo „pro plíce“ typické, že doposud nebyla v ČR žádná organizace nemocných a jejich blízkých, kteří by se navzájem podporovali, sdíleli zkušenosti či osvětu. Bylo to dáno i špatnou prognózou nemocných, a tak oni i jejich příbuzní měli „jiné starosti“ než se sdružovat.
Jak se ale prodlužuje přežití nemocných (v případě cílené léčby či imunoterapie u generalizovaných stadií se nám mnohdy podaří dosáhnout až několikaleté remise), tato diagnóza je častěji vyřknuta i mladším lidem, situace se mění. Jsem velmi ráda, že se o nádoru hovoří a vznikají tyto důležité skupiny, kde se nemocní navzájem nejen podporují a radí se, ale i šíří osvětu o prevenci karcinomu plic. A prevence je základem úspěšného léčení této jinak hrozivé diagnózy…
Tato práce byla podpořena výzkumným programem Univerzity Karlovy, Cooperatio 34.
MUDr. Jana Krejčí
Klinika pneumologie 3. LF UK a FN Bulovka, Praha