Za posledních 25 let došlo ve vývoji léčby roztroušené sklerózy mozkomíšní (RSM) k pozoruhodnému pokroku. Pro relabující formy RS (R-RS) je k dispozici mnoho nových preparátů využívajících různých mechanizmů účinku. Naproti tomu u progresivní R-RS jsou léčebné možnosti stále omezené. U RSM potřebujeme léčbu, která by dokázala zastavit aktivitu onemocnění, progresivní zhoršování neurologického deficitu a obnovit funkce poškozeného centrálního nervového systému. Cílem tohoto článku je poukázat na změnu v algoritmu léčby R-RS a seznámit odbornou veřejnost s organizací péče o tyto pacienty.
Roztroušená skleróza mozkomíšní (RSM) je imunopatologické onemocnění charakterizované zánětlivým postižením struktur centrálního nervového systému (CNS) a neurodegenerativními změnami mozku. Celosvětově postihuje zejména osoby v mladším věku mezi 20.–40. rokem života a její prevalence stoupá. V ČR je v současné době odhadována na 200/100 000 obyvatel.
Etiologie této nemoci známa není, i když je zřejmé, že se na její patogenezi podílí kombinace genetické vlohy s vlivy zevního prostředí. Primární roli má geneticky determinovaná imunitní odpověď s dysfunkcí T a B lymfocytů. Mezi enviromentální vlivy řadíme nedostatek vitaminu D, virové infekce, stres, kouření a střevní mikroflóru. Prokazatelně vyšší riziko rozvoje RSM mají pacienti s prodělanou infekcí virem Epsteina–Barrové (EBV).
Návaznost lékařské péče v ČR
V ČR je péče o pacienty s RSM organizována na několika na sebe navazujících úrovních. Na počátku stojí praktický lékař, na něj navazuje spádový neurolog a dále jsou pacienti odesíláni do specializovaných center pro léčbu RSM. V ČR je v současnosti 15 MS (multiple screrosis) center. Cílem tohoto uspořádání je včasné rozpoznání příznaků, rychlé provedení nezbytné diagnostiky (MR mozku a míchy, vyšetření likvoru) a brzké nasazení imunomodulační léčby. V řadě studií a v registrech pacientů s RSM bylo prokázáno, že zahájení léčby v časných stadiích nemoci přináší benefit v podobě stabilizace nemoci a zmírnění neurologického deficitu.
Léčebná strategie
Léky modifikující průběh onemocnění (disease modifying drugs – DMD) se obvykle dělí na léky první linie s nižší účinností, označované také jako „platform terapy“ (základní léky) a na léky s vysokou účinností (high efficacy treatment – HET). Léčebná strategie zahrnuje podání léčby s nižší počáteční účinností při izolovaném klinickém syndromu. Pokud máme definitivní diagnózu RSM, podáváme hned od začátku přípravky HET. K lékům s nižší účinností (LITE) patří interferony, glatiramer acetát, teriflunomid nebo fumaráty. Vysoce účinná terapie (HET) zahrnuje natalizumab, monoklonární protilátky proti CD20-okrelizumab, ofatamumab a kladribin.
Interferony beta
(Avonex, Betaferon, Extavia, Rebif, Plegridy)
Interferony beta-1b a beta-1a jsou jedny z nejdéle používaných léků v léčbě RRRS (relabující-remitující roztroušené sklerózy). První interferon beta-1b byl schválen v USA již v roce 1993. Interferony beta řadíme mezi léky s nižší účinností a význam jejich použití v současné době ustupuje do pozadí.
Mechanizmus účinku ovlivňuje patogenezi RS na několika úrovních zánětlivé kaskády. Interferony se aplikují ve formě subkutánních nebo intramuskulárních injekcí, frekvence aplikace se liší podle jednotlivých preparátů.
K nežádoucím účinkům spojeným s podáváním interferonů řadíme riziko elevace transamináz, hypersenzitivitu, depresi, nekrózu v místě vpichu, leukopenii, trombotickou
mikroangiopatii, flu-like syndrom. Velkou výhodouje možnost pokračování v léčbě i v průběhu těhotenství a kojení.
Glatiramer acetát (Copaxone)
Glatiramer acetát (GA) byl vyvinut v 60. letech minulého století ve Weizmannově institutu v Izraeli. Jedná se o směs syntetických polypeptidů obsahující L-aminokyseliny, kyselinu glutamovou, alanin, lysin a tyrosin.
Mechanizmus účinku GA není přesně objasněn. GA způsobuje přesmyk od aktivity subpopulace Th1 T lymfocytů (produkují prozánětlivé cytokiny) k aktivitě subpopulace Th2 T lymfocytů (produkují protizánětlivé cytokiny).
Glatiramer acetát řadíme mezi léky s nižší účinností a stejně jako u interferonů význam jeho použití ustupuje do pozadí.
Lék se aplikuje v subkutánních injekcích 3× týdně. Nejčastější nežádoucí účiny jsou lokální kožní reakce v místě aplikace vedoucí k chronickým trofickým změnám podkoží. I glatiramer acetát lze aplikovat v průběhu těhotenství a kojení.
Teriflunomid (Aubagio)
Teriflunomid je perorální variantou v základní linii léčby RRRS. Lék selektivně a reverzibilně inhibuje mitochondriální enzym dihydroorotát dehydrogenázu, což vede k redukci proliferace aktivovaných T a B lymfocytů.
Lék se užívá 1× denně perorálně. Teriflunomid má pozitivní efekt nejen na redukci frekvence relapsů a aktivity onemocnění na MR, ale zpomaluje i progresi atrofie mozku.Bezpečnostní profil je příznivý, po zahájení léčby je nutné sledovat hodnoty jaterních testů. U pacientů užívajících teriflunomid může být pozorováno řídnutí vlasů, které ale obvykle časem vymizí a nevede k vysazení teriflunomidu. Dále může dojít ke zvýšení krevního tlaku a eventuálně i ovlivnění respiračního traktu.
Při užívání teriflunomidu je doporučeno dodržovat antikoncepci. Před plánovaným otěhotněním je nutné lék vysadit a provést eliminační proceduru, která zajistí jeho plazmatickou eliminaci. Bez eliminace může teriflunomid přetrvávat v lidském těle i více než rok.
Dimethyl fumarát (Tecfidera)
Mezi léky s nižší účinností je řazen i dimethyl fumarát. Jedná se o perorální lék, který se užívá 2× denně a je určen k léčbě RRRS.
Mechanizmus účinku je založen na aktivaci endogenních mechanizmů zaměřených k omezení oxidativního stresu cestou aktivace nukleárního faktoru (N2F-erythroid 2 – related factor 2). Dlouhodobý bezpečnostní profil je velmi dobrý. Je doporučeno pravidelně kontrolovat hladinu lymfocytů, jelikož lék může způsobovat lymfopenii. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří přechodné zrudnutí v oblasti paží, dekoltu či obličeje v návaznosti na užití léku, častá je i gastrointestinální intolerance. V případě zjištění těhotenství je dimethyl fumarát nutno vysadit.
S1P modulátory – ponesimod, ozanimod, siponimod a fingolimod
(Ponvory, Zeposia, Mayzent, Gilenya)
S1P agonisté jsou perorální léky určené pro RRRS a jsou řazené do skupiny léků s vyšší účinností. Siponimod je jako jedinný lék určen pro aktivní formu SPRS.
Mechanizmus účinku spočívá v blokování sfingosin-1-fosfátového (S1P) receptoru, což vede k zadržení lymfocytů v lymfatických uzlinách a následné lymfopenii v periferní cirkulaci.
Tímto mechanizmem S1P modulátory retinují aktivované lymfocyty v lymfatických uzlinách, a omezují tak jejich přístup do CNS, kde působí zánět a tkáňové postižení.
Fingolimod je neselektivním agonistou S1P receptoru, ponesimod selektivně ovlivňuje pouze subtyp S1P1, ozanimod a siponimod pak subtypy S1P1 a S1P5.
Z pohledu úhradových kritérií jsou ozanimod a ponesimod v ČR řazeny do základní linie léčby, fingolimod naopak do linie eskalační. Před zahájením léčby je nutné provést EKG, anamnestické nebo laboratorní potvrzení prodělání planých neštovic. Vhodné je i oční a kožní vyšetření. Dlouhodobý bezpečnostní profil léčby je příznivý.
Před plánovaným otěhotněním je nutné léčbu vysadit a poté je nutné užívání účinné antikoncepce (2 týdny u ponesimodu, 2 měsíce u fingolimodu a 3 měsíce u ozanimodu) až do úplného vyloučení léčiva z organizmu.
Kladribin (Mavenclad
Kladribin patři k tzv. imunorekonstrukční léčbě a je určen pro RRRS formu. Působí selektivní redukci autoagresivních T i B lymfocytů. Podává se v tabletové formě s dávkováním podle váhy ve dvou týdenních pulzech oddělených 1 měsícem, a to 2 roky po sobě. Jedná se o tzv. selektivní imunorekonstituční terapii. Kladribin je nejčastěji řazen do skupiny léků s vyšší účinností.
Mavenclad je velmi dobře tolerován. K nejčastějšímu nežádoucímu účinku patři perzistující lymfopenie. S odstupem 6 měsíců od podání pulzu léčby je možné plánovat těhotenství. Od 1. 9. 2023 je schválen pro léčbu v 1. linii.
Anti-CD20 monoklonální protilátky – okrelizumab, ofatumumab
(Ocrevus, Kesimpta)
Okrelizumab a ofatumumab jsou monoklonální protilátky zaměřené proti B lymfocytům se znakem CD20. Okrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se podává v infuzi každých 6 měsíců. Ofatumumab je humánní typ protilátky, která se aplikuje subkutánně každý měsíc. Oba léky jsou určeny k léčbě RRRS a patří do kategorie léků s vysokou účinností. Okrelizumab lze jako jediný lék užít i pro léčbu PPRS. Oba léky jsou pacienty dobře tolerovány. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří zvýšený výskyt respiračních infekcí a uroinfekcí. V případě plánování těhotenství je doporučeno léčbu přerušit.
Natalizumab (Tysabri)
Natalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na adhezivní molekuly aktivovaných lymfocytů. V důsledku této vazby dochází k zabránění přechodu lymfocytů přes hematoencefalickou bariéru.
Lék se řadí do linie s vysokou účinností. Podává se ve formě infuze nebo subkutánní injekce. Nejzávažnější NÚ léčby je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), která se může rozvinout při pozitivitě viru Johna Cunninghama (JCV). Průběh PML může být (v 30 %) pro pacienta fatální.
Pomocí monitorace sérové hladiny protilátek JCV lze stratifikovat bezpečnost léčby natalizumabem. U pacientů se sérovým nálezem JCV negativity je riziko PML velmi nízké.
Natalizumab je možné podávat i v průběhu těhotenství.
Alemtuzumab (Lemtrada)
Alemtuzumab je monoklonální protilátka, která je zaměřena proti antigenu CD52, který je exprimován na lymfocytech a monocytech. Lék se řadí do linie s vysokou účinností.
Podává se v sérii infuzí, jež se po 1 roce opakuje.
Mechanizmem účinku je výrazná deplece lymfocytů, k jejichž obnově dochází postupně několik měsíců po aplikaci. Před léčbou je třeba provést komplexní imunologické vyšetření, po léčbě jsou nutné pravidelné každoměsíční kontroly krevních odběrů po dobu 4 let.
Mezi NÚ léčby patří indukce sekundárních autoimunitních onemocnění, postihuje až 30 % léčených pacientů (např. tyreopatie, vzácně idiopatické trombocytopenické purpury, autoimunitní hepatitidy nebo hemofagocytující lymfohistiocytózy). Dále reakce na podání léku, malignity, infekce včetně herpetických virových infekcí, HPV, tuberkulózu, plísňové infekce, listeriové infekce.
Těhotenství lze plánovat nejdříve za 6 měsíců od podání poslední dávky léku.
Nově vyvíjené postupy léčby RSM
Inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy
Inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTK) je zásadním signálním uzlem pro periferní myeloidní buňky, B lymfocyty a mikroglie v CNS. Inhibice BTK se osvědčila při léčbě lymfomů a zkoumá se u různých autoimunitních poruch. Malé molekuly inhibitorů BTK mohou dobře pronikat do CNS a nevyvolávají protilátkovou odpověď. Prvním zkoumaným inhibitorem BTK byl evobrutinimid, dále se zkoumají tolebrutinimid, fenobrutnimid a další. Modulování aktivace mikroglií by hypoteticky mohlo být důležité u progresivní RSM.
Remyelinizace
Stimulace oligodendrocytových prekurzorových buňek (OPC) k remyelinizaci obnažených axonů by mohla obnovit saltatorní axonální vedení, a tím popřípadě zmírnit neurologický deficit spojený s blokádou přenosu vzruchu. Strategie na podporu remyelinizace zahrnují překonání inhibičních signálů, stimulaci diferenciace OPC a poskytování kofaktorů pro enzymy tvořící myelin. Mezi zkoumané monoklonární protilátky patří opicinumab a elezanumab. Klinické studie s těmito látkami však zatím nebyly úspěšné. Dále se v této indikaci zkoumají již známé látky, jako je domperidon, klemastin fumarát, metformin, liothyronin a další.
Virus Epsteina–Barrové
Infekce tímto virem je dobře známým rizikovým faktorem pro rozvoj RS. Přesto není stále jasné, do jaké míry přispívá latentní infekce EBV k patogenezi RSM. Nejčastěji se upozorňuje na možný mechanizmus molekulárních mimikrů, při kterém protilátky namířené proti EBV antigenům zkříženě reagují s antigeny CNS. Plánují se studie s použitím autologních EBV reaktivních CD8 T lymfocytů u klinicky izolovaného syndromu a u nerelabující progresivní formy RSM. Ve výhledu je zkoumání, zda antivirotikum tenofovir-alafenamid-fumarát zmírňuje únavu a další projevy RS.
Nová imunosupresiva a imunomodulátory
Autoimunitní demyelinizace u RSM je zprostředkována T a B lymfocyty, proto se nově vyvíjená léčba zaměřuje na více typů imunologických procesů. Testované látky (např. vidofludimus kalcium) mají vylepšený cílový účinek, který je v porovnání např. s teriflunomidem lépe snášen. Testují se i látky, které se již používají v jiné indikaci, např. k léčbě refrakterní revmatoidní artritidy. Sem patří rekombinantní antagonista receptoru pro interleukin 1 (anakinra). Snahou je zjistit, zda má jeho podání vliv na chronické zánětlivé mozkové léze, které mají paramagnetický lem a jsou rozpoznatelné pouze pomocí MR o síle magnetického pole 7T. Existuje mnoho dalších zkoušených látek, které se již používají. Příkladem může být imatinib mesylát, který se podává v léčbě některých malignit. Simvastatin (inhibitor HMG-CoA-reduktázy) může mít u RSM neuroprotektivní a protizánětlivé účinky.
Léčebné metody zacílené na B lymfocyty
Potlačení zánětu pomocí monoklonárních protilátek proti CD20 ukazuje, že B lymfocyty hrají v patogenezi RSM rozhodující roli. Ve vývoji je několik postupů, které se snaží navázat na úspěch deplece B lymfocytů. Belimumab je faktor, který aktivuje B lymfocyty a je vyvíjen jako přídatná léčba k okrelizumabu. Léčbu by tak mohla provázet menší imunosuprese a lepší odezva na imunizaci (např. na pneumokokové očkování). Ixazomib je inhibitor proteazomu který je zaměřen na plazmatické buňky. Zkoumá se, zda jeho podání sníží přítomnost oligoklonárních pásů v mozkomíšním moku.
Autotolerance
Tato strategie vychází z představy, že základem autoimunitního poškození je narušení autotolerance. Tento přístup by mohl řešit základní patofyziologii RS bez nežádoucích účinků široce působících imunoterapeutických metod. Testuje se myelinový antigen ANK-700 o kterém se předpokládá, že pokud by se podařilo ho šetrně dopravit do jater, mohl by přeprogramovat imunitní systém na autotoleranci.
Mikrobiom
Považuje se za velmi pravděpodobné, že střevní mikrobion se podílí na spouštění a udržování RS. Podle této hypotézy by mohla být perorální transplantace stolice u pacientů s RS prospěšná.
Neuroprotektivní léčba
Tyto látky by měly být prevencí oligodendrocytárního a neuronálního poškození nezávisle na zánětlivých mechanizmech. N-acetylcystein je prokurzor glutathionu s antioxidačními vlastnostmi, který je zkoumán ve vztahu k atrofii mozku a míchy. Kyselina lipoová je běžně používaný antioxidant, který může mít neuroprotektivní vlastnosti. U progresivní formy RS je zkoumán její vztah k zachování objemu mozku a schopnosti chůze.
Závěr
Dříve diagnóza RS přinášela většině pacientů pouze chmurné vyhlídky. Nyní je léčitelným onemocněním s lepší prognózou. Relapsy lze do značné míry eliminovat a progresivní průběh alespoň částečně zpomalit. Nevratnému poškození, které vede k mozkové atrofii, lze částečně předcházet pomocí včas zahájené léčby s vysokou účinností. Dále je však nutné zkoumat molekulární a buněčné mechanizmy, které vedou k nevratnému poškození CNS a brání reparaci neuronů. Jenom tak bude možno vyvinout novou generaci léčivých látek.
MUDr. Petr Geier
MUDr. Miroslav Mareš
MUDr. Alena Martínková
Neurologická klinika Pardubické krajské nemocnice, a.s.