Familiární hypercholesterolemie je poruchou autozomálně dominantní (výjimečně recesivní), jedná se o vrozenou poruchu jednoho ze tří základních genů, které se zásadně uplatňují v metabolizmu low density cholesterolu (LDL-c). V důsledku této poruchy dochází k významnému zvýšení hladiny LDL-c v krvi, což vede k ukládání lipidových částic do stěn tepen a k urychlení manifestace aterosklerotického procesu.
U familiární hypercholesterolemie se jedná o vrozenou poruchu jednoho ze tří základních genů pro metabolizmus LDL-c (gen pro LDL receptor, gen pro apolipoprotein B-100 a gen pro PCSK9 – proprotein konvertázu subtilisin/kexin typ 9), která se naprosto majoritně vyskytuje autozomálně dominantní. V České republice odhadujeme frekvenci nositelů heterozygotního postižení podle současných znalostí na 1 : 250, takže lze předpokládat okolo 40 000 nemocných. Z tohoto pohledu se jedná prakticky o nejčastější metabolické onemocnění. U heterozygotních nositelů se dá předpokládat manifestace významné komplikace aterosklerózy ve věku 30–50 let (obvykle infarkt myokardu). Manifestace homozygotního postižení se odhaduje na 1 : 160 000–300 000, u nositelů tohoto typu není výjimkou výskyt aterosklerotické komplikace do 20 let věku. I u takto mladých osob se nedá vyloučit komplikace s fatálním následkem. Riziko fatální nebo nefatální koronární příhody přesahuje 50 % u postižených mužů ve věku 50 let a 30 % u žen ve věku 60 let. Bez provedení molekulárněgenetické diagnostiky bychom mnoho nemocných hodnotili nesprávně, protože bylo opakovaně publikováno, že 10–25 % příbuzných není diagnostikováno, pokud je diagnostika založena pouze na koncentracích cholesterolu v plazmě.
Diagnostika familiární hypercholesterolemie
Problémem včasné správné diagnózy familární hypercholesterolemie je absence klinických příznaků i v pokročilejším stadiu nemoci. Nemoc bývá odhalena často náhodně při preventivní pracovní prohlídce nebo při návštěvě lékaře pro zcela jiné obtíže, kdy jsou zjištěny vysoké hodnoty celkového cholesterolu a LDL-c. Typická je izolovaná hypercholesterolemie, hodnoty celkového cholesterolu vyšší než 8 mmol/l a LDL-c vyšší než 5 mmol/l (koncentrace u heterozygotů bývá zvýšena cca 2–3násobně) jsou důvodem podrobného vyšetření nejen nemocného, ale i jeho příbuzných. Pro další diagnostiku se používá nejčastěji skórovací systém Dutch Lipid Clinic Network Criteria, který boduje výskyt rizikových příznaků od jevů v rodinné anamnéze přes výskyt příznaků poruchy až po hodnoty laboratorní. U nemocných můžeme nalézt kožní projevy (xantomy – hlavně Achillovy šlachy a šlach extenzorů, hlavně na hřbetech rukou) nebo tzv. xantelasmata, což jsou světle žlutá až žlutooranžová ložiska na očních víčkách, i když dosud neznáme přesné vysvětlení jejich vzniku. Poměrně častým příznakem je gerontoxon (arcus lipoides cornae), modravý prstenec okolo rohovky (i částečný), který vzniká kumulací lipidů přiváděných limbálními cévami do korneálního stromatu.
Cílové hodnoty
V posledních letech došlo na základě výsledků klinických studií ke snížení doporučených cílových hodnot lipidů. Cílová hodnota LDL-c pro nemocné ve vysokém kardiovaskulárním riziku je méně než 2,6 mmol/l nebo snížení výchozí hodnoty alespoň o 50 %, pro nemocné ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku na 1,8 mmol/l a méně nebo snížení LDL-c minimálně o 50 %. Všechny zatím publikované relevantní klinické studie ukázaly, že snižování LDL-c má přímý vztah k poklesu cévního rizika bez ohledu na výchozí hodnotu LDL-c. Pro nemocné v sekundární prevenci kardiovaskulárních chorob je doporučena hodnota LDL-c pod 1,4 mmol/l, eventuálně snížení o více než 50 %. U nemocných s druhou manifestací kardiovaskulární příhody v průběhu 2 let (nemusí být nutně stejné) má být maximálně tolerovaná dávka statinů a cílem je LDL-c pod 1 mmol/l.
Dále sledujeme hodnotu apolipoproteinu B, jehož hodnota by měla být u velmi vysoce rizikových osob pod 0,65 g/l a u vysoce rizikových pod 0,8 g/l.
Nefarmakologická opatření
Léčba familiární hypercholesterolemie musí být komplexní, nesmí opomíjet ani doporučení racionální stravy. Za nejdůležitější z hlediska poklesu LDL-c je považováno snížení příjmu transmastných kyselin a snížení podílu nasycených tuků pod 7 % celkového energetického příjmu a jejich náhrada nenasycenými tuky. Často jsou kladeny otázky ohledně příjmu alkoholu. Nutno říci, že ani kardiologové nedoporučují konzumaci alkoholu, ale může být tolerována v malé dávce (pod 10 g alkoholu denně) u osob, které již alkohol konzumují a nemají hypertriglyceridemii. Doporučení ESC/EAS z roku 2019 se zabývají otázkou tzv. funkčních potravin (nutraceutik), které mohou mít vliv na hodnoty tuků, například rostlinné steroly, polikosanol, berberin, extrakt z červené fermentované rýže, omega-3 mastné kyseliny a další. Fytosteroly a extrakty z červené fermentované rýže obsahují monakolin K, mohou být zváženy u osob, které nedosahují cílových hodnot LDL-c a nemohou být léčeny statiny. Nejznámější jsou asi omega-3 mastné kyseliny, které můžeme konzumovat v podobě ryb nebo rostlinných olejů, jsou prokázány i ve zvěřině. Působení omega-3 mastných kyselin není přesně známo, pravděpodobně souvisí s PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor alpha). V dávce 2–4 g/den snižují zejména triglyceridy. Do stravy jistě patří dostatečné množství čerstvé zeleniny pro příjem vlákniny (30 g/den). Nezbytnou součástí denního režimu je potom aerobní pohyb podle možností jedince.
V roce 2021 proběhla velká odborná diskuze k nefarmakologickým opatřením v prevenci kardiovaskulárních chorob a jasně se ukázalo, že dietní opatření jsou plnohodnotným článkem preventivních opatření. Pro zlepšení hodnot tuků byly hodnoceny příkladně červená kvasnicová rýže i omega-3 mastné kyseliny. Pozitivní efekt je přisuzován vlivu monakolinu K, inhibici 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A reduktázy, denní konzumace může vést v průběhu 6–8 týdnů ke snížení hodnot LDL cholesterolu o 15–25 %.
Farmakologická opatření
Léčba vysokých hodnot cholesterolu byla až do posledního desetiletí 20. století svízelná pro malou a nestabilní účinnost preparátů. Zásadní průlom do léčby dyslipidemií přinesl rok 1987 a zahájení podávání statinů. Klinické studie jasně prokázaly, že statiny jsou bezpečné léky, které zcela zásadně redukují koncentraci LDL cholesterolu v cirkulaci a naprosto výjimečně snižují nejenom výskyt a riziko kardiovaskulárních ischemických příhod, ale i kardiovaskulární mortalitu. Statiny inhibují hydroxymethylglutaryl-koenzym A reduktázu, a tím snižují syntézu cholesterolu v játrech. Snížení hodnot LDL-c o cca 20–30 % (podle podaného preparátu a doporučené dávky), dále snižují triglyceridy cca o 10–20 % a zvyšují HDL-c až o cca 10 %. V současné době je běžným doplněním statinové léčby přidání ezetimibu (inhibitor vstřebávání cholesterolu ze střeva), kdy můžeme předpokládat pokles hladiny LDL-c o dalších cca 20 %, zvýšení high density cholesterolu asi o 3 %. Nezanedbatelný je i vliv této kombinace na remodelaci aterosklerotického plátu v již postižených tepnách.
Pokud ani při podávání této kombinované terapie není možné dosáhnout cílových hodnot cholesterolu a LDL-c, indikujeme léčbu parenterálně podávanými monoklonálními protilátkami proti enzymu PCSK-9 (proprotein konvertáze subtilisin kexin typu 9), kterými jsou t. č. na našem trhu evolokumab a alirokumab, které mohou zvýšit expresi receptoru pro LDL-c, a tím snížit koncentraci LDL-c o až 60 %. Tuto medikaci podáváme jako centrovou, tedy ve specializovaných centrech pro léčbu těžkých poruch metabolizmu tuků. Do těchto center jsou nemocní odesíláni svými praktickými lékaři, internisty či dalšími specialisty. Další možností je provedení LDL aferézy jako purifikační metody.
Současně klinické studie posledních let prokázaly, že přidání buď ezetimibu, nebo PCSK9i k léčbě statiny vede k redukci rizika aterosklerotické komplikace a nebyl zatím popsán J efekt při dalším snižování koncentrace LDL-c.
Dále je několik dalších preparátů ve fázi dohodovacího řízení a stanovování úhrady.
Závěr
Familiární hypercholesterolemie patří k nejčastějším metabolickým poruchám, které diagnostikujeme. Podle dánské studie jsou nemocní s FH ohroženi významně manifestací komplikací, příkladně neléčení nemocní mají 13× vyšší riziko vzniku ischemické choroby srdeční, ale důležitý je i poznatek, že léčení mají riziko vyšší 10×, takže i z tohoto údaje je jasné, že nemocným s touto vadou je třeba se věnovat. Vzhledem k dalším efektivním možnostem léčby je důležité dále aktivně vyhledávat nemocné s touto poruchou, proto je také od roku 2019 v evropských doporučeních zjištění lipoproteinu (a), protože jeho koncentrace je v průběhu života prakticky stabilní. Kardiovaskulární nemoci jsou v Evropě příčinou úmrtí více než 4 milionů osob ročně (2,2 milionu žen a 1,8 milionu mužů), do 65 let věku více ohrožují muže (490 000 : 193 000), takže péče o tyto nemocné musí být multidisciplinární a jejich vyhledávání proaktivní, nejlépe již ve spolupráci s pediatry, abychom mohli zabezpečit péči před vznikem závažných komplikací familiární hypercholesterolemie, nikoli poskytovat až sekundární prevenci po prodělání ať infarktu myokardu, nebo cévní mozkové příhody.
prof. MUDr. Věra Adámková, CSc.
Pracoviště preventivní kardiologie, IKEM Praha