Časnou léčbou hypertenze je možno zabránit strukturálnímu nebo funkčnímu postižení tepen a/nebo cílových orgánů (HMOD). Aktuální doporučení kladou důraz na co nejrychlejší kontrolu krevního tlaku, a to nejlépe do tří měsíců. Z toho důvodu je dnes preferováno zahájení rovnou kombinační léčbou. Použití fixní kombinace může pacientovi usnadnit adherenci k léčbě. Tento článek zahrnuje aktualizované poznatky ve fixní kombinační léčbě hypertenze.
Celosvětová prevalence hypertenze byla v roce 2016 odhadována na 1,39 miliardy lidí. V České republice probíhá longitudinální populační sledování kardiovaskulárních rizikových faktorů v rámci studie post-MONICA. Potěšující je zjištění, že krevní tlak (TK) u osob v produktivním věku (25–64 let) nadále vykazuje pozitivní trend k poklesu zejména ve středním a vyšším věku, a to bez ohledu na pohlaví. Tento fakt je vysvětlován změnou životního stylu se zvýšenou konzumací ovoce a zeleniny a snížením příjmu masných výrobků. Na druhou stranu nedostatečná pohybová aktivita spolu se vzrůstajícím BMI u mužů a vyšší spotřebou alkoholu zřejmě tento pozitivní trend právě u mužů zpomaluje. Nicméně výskyt arteriální hypertenze v populaci zůstává vysoký (kolem 40 %) a v kontrole TK máme nadále značné rezervy. Základní data studie post-MONICA jsou shrnuta v tabulce 1.
Tabulka 1 Prevalence arteriální hypertenze a její kontrola v České republice podle analýzy studie post-MONICA
Kombinační léčba u hypertenze
Pro léčbu hypertenze máme nadále k dispozici čtyři hlavní třídy antihypertenziv a dvě vedlejší. Pro hlavní třídy, které tvoří blokátory systému renin-angiotensin-aldosteronového (inhibitory ACE a AT-1 blokátory), blokátory kalciového kanálu (BKK), betablokátory a diuretika, máme dostatek důkazů z prospektivních randomizovaných studií o jejich kardiovaskulární ochraně s ovlivněním morbidity a mortality. Do vedlejších tříd antihypertenziv patří alfablokátory a centrálně působící léky. Pro tyto léky nemáme dostatek takových důkazů, a proto se používají až v dalších kombinacích po vyčerpání hlavních tříd.
Přestože se na trhu již objevují i další léky z jiných skupin s aditivním antihypertenzním účinkem (SGLT-2 inhibitory – glifloziny nebo sacubitril valsartan), nelze je při současných indikačních omezeních podávat v léčbě „prosté“ hypertenze.
Dvojkombinace jako první volba
Kombinační léčba by měla být šita na míru konkrétnímu pacientovi, přičemž výběr antihypertenziv se řídí věkem, pohlavím, kardiovaskulárním rizikem a komorbiditami. Česká i mezinárodní doporučení pro arteriální hypertenzi nově doporučují zvážit zahájení léčby dvojkombinací antihypertenziv již u lehké arteriální hypertenze (klinický TK 140–159/90–99 mm Hg), ale nezbytné je použití nízkých dávek. Právě nízké dávky snižují riziko rozvoje nežádoucích účinků, přičemž antihypertenzní efekt je větší než použití vyšší dávky léku v monoterapii.
Tabulka 2 Výhody a odůvodnění dvojkombinace při zahájení léčby hypertenze
| Větší antihypertenzní efekt ve srovnání s monoterapií |
| Minimální frekvence hypotenzních epizod |
| Rychlejší dosažení kontroly krevního tlaku |
| Lepší adherence k léčbě |
| Předchází lékařské inercii |
Výhodnou strategií je používání fixních kombinací antihypertenziv, neboť menší počet tablet a jednoduché dávkovací schéma vede ke zlepšení adherence nemocného k terapii. Metaanalýza téměř 18.000 hypertoniků potvrdila, že adherence hypertoniků k léčbě fixní kombinací je o 21 % vyšší než v případě volných kombinací. Dlouhodobá perzistence na terapii pak byla až o 54 % vyšší ve srovnání s volnými kombinacemi. Navíc při použití fixní kombinace antihypertenziv je efekt na kontrolu TK ještě výraznější než přidání volné kombinace (graf 1).
Graf 1 Srovnání léčebného efektu u monoterapie a fixní kombinace
Práce Egana a kol. ukazuje poměr šancí k dosažení cílových hodnot TK po více než roce léčby buď monoterapií, nebo dvojkombinací ve volné či fixní v populaci více než 106 000 hypertoniků. Z grafu je patrné, že po roce léčby byla největší šance dosáhnout cílových hodnot u fixní kombinace antihypertenziv.
Víme, že nejvyšší riziko vysazení je v průběhu prvního roku léčby. Nicméně není nutno se obávat vyššího rizika vysazení léčby při užití dvojkombinace. Práce prof. Mancii na rozsáhlém souboru 440 000 osob lombardského regionu ukazuje, že při zahájení léčby jednou kombinací kolísá riziko vysazení výrazně podle zvolené třídy antihypertenziva, přičemž nejvyšší riziko přerušení léčby je pro diuretikum, zatímco nejnižší pro ACE inhibitory a AT-1 blokátory. AT1-blokátory vykazují nejnižší riziko vůbec (graf 2, horní část). Pokud ovšem zahájíme léčbu dvojkombinací (fixní či volnou), tak riziko vysazení je výrazně nižší než při monoterapii, a to bez ohledu, zda v dvojkombinaci je či není přítomno diuretikum (graf 2, dolní část).
Graf 2 Relativní riziko vysazení antihypertenziv při monoterapii a kombinační léčbě
ACEI – ACE inhibitory, ARB – AT-1 blokátory, CA – blokátory kalciového kanálu, D – diuretikum
V prvním případě jsou za referenční považována diuretika a v druhém průměr z monoterapie. Data z reálné praxe u 440 000 pacientů.
Česká doporučení nám poskytují návod, u kterých nemocných preferovat určitou kombinaci. Nejedná se o empirické zkušenosti, ale doporučení jsou stavěna na základě evidence based medicine, tedy podpořena randomizovanými studiemi (tabulka 3).
Tabulka 3 Výčet dostupných fixních dvojkombinací a jejich vhodné použití ( převzato volně podle ČSH)
| Dvojkombinace | Vhodné užití |
| inhibitor ACE/AT1-blokátor + BKK | dvojkombinace s nejširším použitím, vhodná zejména u hypertenze s vysokým KV rizikem, zvláště spojené s manifestní aterosklerózou, nefropatií, metabolickým syndromem a diabetes mellitus |
| inhibitor ACE/AT1-blokátor + diuretikum | hypertenze starších osob stav po CMP (indapamid) hypertenze s hypertrofií levé komory srdeční hypertenze u DM 2. typu a nefropatie (při eGFR ≤ 40 ml/min nutno volit kličkové diuretikum) |
| inhibitor ACE/AT1-blokátor + betablokátor | hypertenze + chronická ICHS hypertenze + chronické srdeční selhání včetně lehké systolické dysfunkce sekundární prevence ICHS |
| BKK + betablokátor | hypertenze u chronická ICHS, angina pectoris hypertenze při hyperkinetické cirkulaci |
| betablokátor + diuretikum | Hypertenze u chronické ICHS, srdeční selhání rezistentní hypertenze + arytmie |
Výběr antihypertenziva první a druhé volby se v průběhu času měnil. V současnosti se přihlíží nejen na jejich rozdílný antihypertenzní efekt, ale zejména na metabolické působení a další kardio/nefroprotektivní vlastnosti často i nad rámec samotného poklesu TK. Mezi nejvíce preferované kombinace patří současné podávání blokátoru kalciového kanálu a inhibitoru ACE/ AT1-blokátoru, dále pak kombinace inhibitoru ACE/AT1- blokátoru a diuretika.
Postavení AT1-blokátorů
AT1-blokátory je možné využít k léčbě hypertenze v podobných indikacích jako inhibitory ACE. Také kontraindikace jsou stejné. Sartany nevyvolávají kašel jako inhibitory ACE. Mají ze všech antihypertenziv nejméně nežádoucích účinků a nemocní léčení sartany vykazují nejlepší dlouhodobou perzistenci na léčbě (zdroj ČSH guidelines).
Nadále v některých lékařských kruzích panuje mylná představa, že nejprve je vhodné zahájit léčbu inhibitorem ACE a teprve při rozvoji nežádoucích účinků zaměnit za sartan. Obě lékové třídy jsou si rovnocenné a volba je čistě v rukou lékaře, kterou skupinu si vybere v iniciální léčbě. Cochranova metaanalýza z roku 2014 ukázala, že sartany jsou srovnatelné s inhibitory ACE v ovlivnění celkové i kardiovaskulární mortality a incidenci kardiovaskulárních příhod s nižším výskytem nežádoucích účinků u pacientů s arteriální hypertenzí (zdroj: Li EC, Heran BS, Wright JM. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors versus angiotensin receptor blockers for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2014(8):CD009096). Sartany mají ve srovnání s inhibitory ACE výhodu nižšího výskytu nežádoucích účinků.
Dobrá zpráva je, že v současnosti máme na trhu tři možnosti fixní dvojkombinace blokátoru kalciového kanálu se sartanem:
- candesartan + amlodipin,
- telmisartan + amlodipin,
- valsartan + amlodipin.
Postavení betablokátorů
Betablokátory se právem řadí do jedné z hlavních tříd antihypertenziv, neboť máme k dispozici množství studií potvrzujících jejich benefit na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu u nemocných s arteriální hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční, chronickým srdečním selháním a poruchami srdečního rytmu. Nicméně v posledních letech nastal odklon od terapie betablokátory u nemocných s arteriální hypertenzí, zejména je-li současně přítomen diabetes mellitus či metabolický syndrom. Jedním z hlavních důvodů je jejich negativní metabolické působení způsobující nebo zhoršující již přítomnou poruchu metabolizmu glukózy a lipidového spektra. Nabízí se otázka, zda tento efekt lze extrapolovat na celou třídu betablokátorů. Určitě nikoliv, neboť se jedná o značně heterogenní skupinu s rozdílnými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi. Například betablokátory 3. generace mají vyjma sympatolytického účinku i aditivní vazodilatační a antioxidační efekt, jenž působí neutrálně až lehce pozitivně na metabolizmus glukózy a lipidů. Podávání těchto léků u metabolicky rizikových nemocných lze ve srovnání s konvenčními betablokátory starší generace považovat za bezpečné. Jistou nevýhodou této skupiny je relativně malé množství důkazů z morbi/mortalitních studií u pacientů s arteriální hypertenzí. V současnosti existují dvě fixní kombinace s betablokátorem 3. generace, a to nebivolol + hydrochlorothiazid a nebivolol + valsartan, obě dosud nejsou na našem trhu. Kombinace nebivololu s valsartanem se na první pohled zdá neefektivní. Víme totiž, že kombinace betablokátoru a AT-1 blokátoru/inhibitoru ACE je z hlediska terapie arteriální hypertenze málo efektivní a jedinou indikací pro tuto kombinaci je lehká systolická dysfunkce levé komory. Předpokládaný důvod malé efektivity této kombinace spočívá v inhibici beta-2 adrenergních receptorů juxtaglomerulárních buněk. Produkce reninu je tím snížena a inhibitor ACE či AT-1 blokátor se tak stává méně účinný a nevede k dalšímu aditivnímu snížení krevního tlaku u nemocných s esenciální hypertenzí. Tento koncept však přehlížel jeden podstatný fakt, a to že betablokátory jsou velmi heterogenní skupina zahrnující farmaka s rozdílnou selektivitou k beta adrenergním receptorům, farmakokinetikou, rozpustností v tucích, vnitřní sympatomimetickou aktivitou a v neposlední řadě i vazodilatačními a antioxidačními vlastnostmi. Studie provedené s touto fixní kombinací ukázaly výrazný aditivní efekt této dvojkombinace a FDA byla k léčbě hypertenze schválena v roce 2016.
Trojkombinace
Panuje konsenzus odborných společností, že v trojkombinaci antihypertenziv by nemělo chybět diuretikum, neboť jeden z významných faktorů podílející se na rozvoji arteriální hypertenze je zvýšený příjem sodíku v potravě a následná volumová expanze. Příčina tohoto sůl senzitivního stavu je na jedné straně genetická predispozice, ale velkou roli zde hrají i faktory zevního prostředí. Není výjimkou, že se původně sůl rezistentní jedinec stane sůl senzitivním, přičemž příčinou může být váhový přírůstek, nízké hladiny sérového draslíku, ledvinné poškození, prodělaná uroinfekce apod. (tabulka 4). Expanze extravaskulárního volumu bývá častěji pozorována u těžkých hypertoniků, a to zejména ve stáří, u obézních, diabetiků a afroameričanů.
Tabulka 4 Některé faktory ovlivňující rozvoj sůl-senzitivní hypertenze
| Genetická predispozice | polymorfizmus |
| mutace renálních tubulárních kanálů/kotransportérů pro sodík | |
| Systémové poruchy | zvýšený tonus sympatiku |
| nadměrná aktivace systému RAA | |
| snížená sekrece natriuretických peptidů | |
| metabolický syndrom, hyperinzulinizmus, obezita | |
| hyperurikemie | |
| Renální poruchy | tubulointersticiální zánět |
| snížení počtu nefronů | |
| snížení aktivity kalikrein-kininového systému |
Silná kličková saluretika jako je furosemid nepatří do léčby „nekomplikované“ hypertenze a jsou určena pouze pro stavy spojené se srdečním či renálním selháváním, neboť při poklesu eGFR přibližně pod cca 40 ml/min již thiazidová diuretika neúčinkují.
Za trojkombinaci s nejširším použitím je považován inhibitor ACE/AT1-blokátor + BKK + diuretikum. Dobrá zpráva je, že v současnosti máme na trhu dvě možnosti fixní trojkombinace s bohatým výběrem kombinací jednotlivých dávek:
- perindopril + amlodipin + indapamid,
- valsartan + amlodipin + hydrochlorothiazid.
Strategie v léčbě arteriální hypertenze
Zjednodušený model ukazuje, jaká je dnes strategie v léčbě arteriální hypertenze (obrázek 1). Dvojkombinační léčbu volíme podle komorbidit (tabulka 3). Trojkombinace vždy s diuretikem. V čtyřkombinaci zvážit přidání spironolaktonu, pokud je sérové kalium pod 4,5 mmol/l a eGFR větší než 45 ml/min/1,73m2. Nezbytné jsou častější kontroly kalemie a renálních funkcí. Přes veškeré snahy ČSH zatím eplerenon, selektivní inhibitor mineralokortikoidních receptorů, nelze využít v léčbě arteriální hypertenze.
Cílové hodnoty v léčbě hypertenze
Cílem léčby hypertenze je snížit kardiovaskulární riziko a rozvoj HMOD. Obecnou zásadou je snížení TK v ordinaci pod 140/90 mm Hg nebo pokles o více než 20/10 mm Hg do tří měsíců od zahájení léčby. U zvláště rizikové skupiny se snažíme přiblížit hodnotám 130/80 mm Hg. Mezinárodní společnost pro hypertenzi vloni publikovala doporučení snižovat TK pod 130/80 mm Hg u všech hypertoniků mladších 65 let, ale nepřekračovat hodnoty 120/70 mm Hg. U osob nad 65 let pak pod 140/90 mm Hg. Osobně bych se držel českých doporučení, kde ve vysokém věku se spokojujeme s hodnotami pod 150 mm Hg systolického tlaku, neboť riziko posturální hypotenze bývá vysoké.
Literatura u autora.
doc. MUDr. Ondřej Petrák, Ph.D.
Centrum pro výzkum, diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze
3. Interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN Praha
Obrázek 1 Schéma titrace antihypertenzní terapie podle IHS (Mezinárodní společnosti pro hypertenzi)
