Současná léčba imunitní trombocytopenie

| | ,

V léčbě imunitní trombocytopenie lze sledovat několik zajímavých trendů. V první linii léčby je nyní doporučeno časově ohraničit léčbu kortikosteroidy na 6 týdnů. Stále větší důraz je kladen na léčbu agonisty TPO receptoru, které jsou směřovány do druhé linie léčby po selhání kortikosteroidů. V běžné klinické praxi se objevily dva nadějné léky, a to avatrombopag a fostamatinib.   

Imunitní trombocytopenie (ITP) je řazena mezi autoimunitní onemocnění. Choroba je definována dočasným či trvalým snížením počtu krevních destiček a následným zvýšeným rizikem krvácení.

V oblasti terapie ITP lze v posledních letech v publikovaných světových doporučeních pro diagnostiku a léčbu imunitní trombocytopenie sledovat několik zajímavých trendů. Celkové cíle léčby mají být individualizovány pro konkrétního pacienta a fázi jeho onemocnění. Je žádoucí, abychom léčbou dosáhli minimální hladinu trombocytů 30 × 109/l pro symptomatické pacienty. Léčba by měla být minimálně toxická a měla by zlepšit kvalitu života pacientů. Kortikoidy zůstávají doporučenou první linií léčby ITP. Je doporučena léčba prednisonem v dávce 0,5–2 mg/kg/den nebo dexameazonem 40 mg/den na 4 dny (maximálně 3 cykly). Léčba kortikoidy je indikována v monoterapii pro pacienty bez jasné kontraindikace k léčbě, u pacientů s vysokým rizikem krvácení či již s krvácením jsou indikovány intravenózní imunoglobuliny v monoterapii či v kombinaci s kortikoidy. Celková délka léčby vyšší dávkou kortikoidů by neměla přesáhnout 6 týdnů, poté je žádoucí změna na léčbu ITP druhé linie. Ve druhé linii léčby ITP jsou doporučeny agonisté trombopoetinového receptoru, a to jak eltrombopag a romiplostim, tak i nově dostupný avatrombopag. V léčbě druhé linie lze zvážit i podání rixutimabu, jež je ale pro ITP léčbou off label podle SPC. Novou léčebnou možností se fostamatinib inhibitor splenické tyrozinkinázy. Postavení splenektomie, naší nejstarší léčebné metody, zůstává ohraničeno na pacienty s chronickou opakovaně relabující  ITP po 12 měsících od diagnózy a suboptimální odpovědí či toxicitou farmakologické léčby.       

Agonisté TPO receptoru

V roce 1996 se v oblasti klinického výzkumu ITP objevila zcela nová skupina léků, a to agonisté TPO (trombopoietin) receptoru. Do této skupiny nyní řadíme tři preparáty: romiplostim a eltrombopag a avatrombopag.

Romiplostim představuje unikátní molekulu, takzvané peptibody, skládající se ze dvou částí. První část je vlastní účinná sekvence molekuly, připravená metodami molekulární genetiky, vážící se na oblast TPO receptoru megakaryocytu, ale v jiné vazebné oblasti než endogenní TPO. Druhá část romiplostimu zabezpečuje stabilitu preparátu v čase a umožňuje jeho podávání subkutánně jednou týdně. Léčba spočívá v subkutánní aplikaci romiplostimu v dávce 1–10 ug/kg/týden (dávka závisí na počtu destiček). V rámci klinických studií byla léčebná odpověď dosažena u 88 % nesplenektomovaných a u 79 % splenektomovaných pacientů.

Druhým agonistou TPO receptoru je eltrombopag. Působí též aktivačně na TPO receptor megakaryocytu, a to vazbou na jiné vazebné místo, než kam se váže endogenní TPO. Tento preparát neobsahuje stabilizační vazbu, proto je nutné každodenní perorální podávání léku. Strukturálně jde o malou orálně podávanou molekulu v dávce 25–75 mg/den. Léčebná odpověď byla dosažena u více jak 80 % pacientů, kteří užívali eltrombopag v rámci klinických studií.

Třetím agonistou TPO receptoru je avatrombopag.Tento preparát je podáván též perorálně, ale na rozdíl od eltrombopagu není potřeba dietních restrikcí stran podávání mléčných výrobků či antacid. Dávkování avatrombopagu je 20–40 mg/den. S agonisty TPO receptoru bylo provedeno několik randomizovaných klinických studií prokazujících vysokou účinnost preparátů u pacientů s chronickou ITP.

Obecně schválenouindikací pro léčbu TPO agonisty je chronickou formou ITP u pacientů, kteří jsou refrakterní k jiným způsobům léčby (jako například kortikoidy, imunoglobuliny). Dříve vyžadovaná splenektomie byla v roce 2016 z SPC preparátu vypuštěna. Další práce rovněž ukázaly, že u některých pacientů je možné dávku TPO agonistů postupně snížit, dokonce i vysadit, aniž by došlo k návratu nemoci. Jednalo se o pacienty léčené jak romiplostimem, tak i eltrombopagem. V posledních letech byly i in extenso publikovány práce dokumentující navození setrvalé remise ITP po ukončení léčby TPO agonisty až u 26–30 % pacientů.

V současnosti jsou agonisté TPO receptoru rutinně používány pro dlouhodobou léčbu dospělých pacientů s chronickou ITP. Léčebný potenciál terapie agonisty TPO receptoru nemusí být omezen jen na oblast imunitní trombocytopenie. Eltrombopag byl s úspěchem použit i pro léčbu pacientů s trombocytopenií v souvislosti s chronickou hepatitidou C. Další oblastí indikace je aplastická anémie u pacientů,u nichž nelze použít transplantaci kostní dřeně či jinou imunosupresivní terapii. Avatrombopag lze použít i u pacientů s trombocytopenií při jaterní cirhóze jako přípravu před plánovaným invazivním výkonem.   

Inhibitor splenické (SYK) kinázy v léčbě ITP

Dalším novým lékem v oblasti ITP je fostamatinib, perorální inhibitor splenické SYK tyrozinkinázy. Na protilátkách závislá fagocytóza je primárním mechanizmem, jímž dochází u ITP pacientů k destrukci trombocytů. Slezina je dominantní místo produkce protilátek a i hlavní místo destrukce opsonizovaných trombocytů. Někteří pacienti mohou mít i minoritní místo destrukce trombocytů v játrech. Lidské makrofágy exprimují různé Fc receptory, jež se specificky váží na IgG imunoglobuliny. Funkčně rozpoznáváme inhibiční a aktivační Fc receptory, které přenášejí signál cestou tyrozinkinázového receptoru. Jako hlavní receptory jsou označovány FcRgamma IIa a FcR gamma IIIa, jež jsou zodpovědné za vychytávání opsonizovaných trombocytů. Aktivace FcRgamma IIA receptoru na povrchu makrofágu cestou trombocytu s navázanou protilátkou spouští intracelulární signalizační dráhu zabezpečenou SYK tyrozinkinázovým receptorem. Fostamatinib, orální inhibitor slezinné tyrozinkinázy (SYK), dosáhl primárního léčebného cíle v rámci v randomizované dvojitě zaslepené klinické studii fáze 3. Lék je nyní v oblasti klinického výzkumu i pro pacienty s autoimunitní hemolytickou anémií.

Závěr

Na rozdíl od jiných terapií, které modulují imunitní systém (imunosupresiva, rituximab, kortikody) nebo stimulují tvorbu trombocytů (TPO agonisté), působí fostamatinib přes inhibici destrukce trombocytů.Fostamatinib potentially offers a compelling addition to the treatment options available for ITP patients. Fostamatinib nabízí další racionální možnost léčby pacientů s ITP. Další nadějné léky, které máme k dispozici pro pacienty v rámci klinických studií, jsou    efgartigimod, rozanolixizumab a rilzabrutinib. Výsledky těchto studií lze očekávat již v brzké době a lze očekávat i schválení těchto léků do běžného klinického užití pro pacienty s imunitní trombocytopenií.

MUDr. Libor Červinek, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika MU a FN Brno 

Předchozí

Fixní kombinace v terapii arteriální hypertenze

Novinky v prevenci a léčbě trombózy

Další