Současné možnosti léčby roztroušené sklerózy

Před lety bylo stanovení diagnózy roztroušené sklerózy vnímáno jako sdělení „osudu“. V posledních dvou dekádách byl ale pohled na léčbu i prognózu pacientů s roztroušenou sklerózou zásadně proměněn. Dostupnost nových léků umožňuje významně zlepšit kvalitu života pacientů, práceschopnost i zařazení do společnosti, a naopak redukovat v podstatě veškeré klinické projevy choroby. Podmínkou dosažení těchto cílů zůstává včasná diagnostika onemocnění a zahájení účinné léčby.

Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní onemocnění, které postihuje centrální nervový systém. Patologický zánětlivý proces vede k postižení myelinu s následnou neurodegenerací. První příznak se objevuje nejčastěji mezi 20. a 40. rokem života, ženy jsou postiženy 2–3× častěji než muži. Celosvětově se odhaduje okolo 2,5 milionu nemocných s RS. V České republice předpokládáme s touto diagnózou více než 20 tisíc nemocných. Příčina onemocnění není jasná, mezi rizikové faktory vzniku RS patří např. kouření, specifická infekce, nedostatek vitaminu D, genetická dispozice nebo stres.

Klinické příznaky

Klinický obraz je velmi pestrý. Nejčastějším prvním příznakem RS je zánět zrakového nervu – obvykle jednostranná optická neuritida. Klinicky se projevuje poruchou zrakové ostrosti, která se vyvíjí v průběhu hodin až dnů, je doprovázena retrobulbární bolestí, případně bolestivostí při pohybu bulbu a snížením barvocitu. Mezi další příznaky, kterými může nemoc začít nebo které se mohou objevit v jejím průběhu, patří diplopie, závratě, poruchy citlivosti či hybnosti končetin, sfinkterové a kognitivní dysfunkce.

Klinický průběh a diagnostika

Klinický průběh onemocnění je nejčastěji charakterizován střídáním období atak a remisí. Mluvíme o relaps remitentní RS. Ataka je definována jako alespoň 24 hodin trvající pro RS typická nová neurologická symptomatologie, která není doprovázena známkami aktivního infektu, případně nesouvisí se stresovou zátěží, fyzickou námahou nebo jiným onemocněním. Sekundárně progresivní RS navazuje na relaps remitentní průběh, je pro ni typická nižší frekvence i tíže atak, které mohou i zcela vymizet, a naopak dominuje kontinuální progrese neurologického deficitu. Nejméně častou variantou je primárně progresivní RS, u které dominuje postupný rozvoj disability od začátku onemocnění.

Diagnostika RS se opírá o klinický průběh, nález na magnetické rezonanci (obr. 1) a vyšetření mozkomíšního moku. Platná mezinárodní diagnostická kritéria z roku 2017 pomáhají s rychlým stanovením diagnózy při zachování vysoké specificity i senzitivity.

Léčba

Vývoj léků určených pro pacienty s RS byl v posledních dvou desetiletích bouřlivý. V neurologii není žádný další podobor, u kterého by došlo k takovému nárustu léčebných možností jako u RS. Většina současných léků je určena pro léčbu relaps remitentní varianty RS (tab. 1), první léky ale prokázaly účinnost i u primárně a sekundárně progresivního průběhu. RS se nadále nedá trvale vyléčit, k dispozici jsou ale účinné léky, které mohou výrazně zvýšit kvalitu života pacientů. Léky s dlouhodobým mechanizmem účinku v některých terapeutických situacích umožňují i několikaletou stabilizaci neurologického stavu.

Eskalační a indukční princip léčby

V současnosti se užívají dva základní principy léčby. Nejčastěji je zahajována léčba některým z léků základní linie (léky první volby). Obecně se jedná o léky s nižší účinností a příznivým bezpečnostním profilem (tab. 1). Teprve při nedostatečné účinnosti léčby se přistupuje k změně léčby na některý z léků 2. volby – eskalační princip léčby. Mezi eskalačními léky jsou preparáty s vyšší účinností a složitějším bezpečnostním profilem, který může souviset s konkrétním rizikem nebo pouze s absencí dlouhodobých bezpečnostních dat. U části pacientů s vyšší aktivitou onemocnění se léčba zahajuje přímo léky 2. volby – jedná se indukční princip léčby. Časné podání léků s vyšší účinností je směrem, který se v moderní léčbě RS uplatňuje čím dál častěji.

Léčba relapsu

V případě diagnostikování relapsu (ataky) RS je doporučena léčba 3–5 g intravenózního methylprednisolonu. Denní dávka je obvykle 1 g. Současně s podáním kortikoidů je doporučena ochrana žaludeční sliznice a prevence hypokalemie. Po ukončení série infuzí se u pacientů, kteří nejsou léčeni imunomodulační léčbou, podávají perorální kortikoidy v sestupné dávce s cílem prevence tzv. rebound fenoménu. Při současně podávané imunomodulační léčbě se sestupná dávka obvykle již nepodává.

Interferony beta

Léky ze skupiny interferonů beta jsou užívány v léčbě relaps remitentní RS více jak dvě desetiletí. Jedná se o injekční preparáty, kterými se léčba často zahajuje (patří do základní linie léčby). Prokázaly v klinických studiích účinnost v redukci četnosti relapsů i aktivity na magnetické rezonanci u definitivní formy RS. Po první demyelinizační příhodě (ve fázi tzv. klinicky izolovaného syndromu) vedla léčba interferony k oddálení stanovení jisté RS. Aplikují se intramuskulárně nebo subkutánně o frekvenci 1× za 14 dní, 1× týdně, 3× týdně nebo obden. Dlouhodobý bezpečnostní profil těchto léků je příznivý. Nejčastější nežádoucí účinky plynou ze způsobu aplikace, jedná se o reakce v místě vpichu. Po injekci se mohou objevit tzv. flu-like příznaky, mezi které patří zimnice, zvýšená teplota, bolesti kloubů nebo únava. Ke tlumení těchto vedlejších příznaků se užívá paracetamol nebo nesteroidní antiflogistika v běžných dávkách. Interferony nejsou vhodné jako lék 1. volby pro pacienty s onemocněním štítné žlázy nebo nedostatečně kontrolovanou depresí. Před plánovaným těhotenstvím není nutné léčbu vysazovat, naopak lze interferony beta za určitých okolností podávat i v průběhu těhotenství a kojení.

Glatiramer acetát

Jedná se o kombinaci čtyř konkrétních aminokyselin ve specifickém poměru. Mechanizmus účinku glatiramer acetátu v léčbě RS není znám, nicméně pozitivní efekt byl prokázán pomocí klinických studií jak pro definitivní formu RS, tak i pro fázi klinicky izolovaného syndromu. Lék se aplikuje ve formě podkožní injekce. V současnosti se nejčastěji užívá dávka 40 mg obden, původní dávka 20 mg denně se z důvodů vyšší frekvence injekčních aplikací používá jen zřídka. Nejčastější vedlejší účinky jsou podobně jako u interferonu beta reakce v místě vpichu (zarudnutí, bolestivost a lipoatrofie). Prevencí kožních změn je pravidelné střídání všech aplikačních míst. Dlouhodobý bezpečnostní profil glatiramer acetátu je velmi příznivý, lék nemá vliv na funkci štítné žlázy a výskyt deprese. Při plánování těhotenství je dostačující vysazení glatiramer acetátu až po zjištění těhotenství. Léčba se vrací po ukončení kojení.

Teriflunomid

Teriflunomid patří do základní linie léčby a je indikován pro léčbu pacientů s definitivní formou RS i časně ve fázi klinicky izolovaného syndromu. Výhodou oproti glatiramer acetátu a interferonu beta je perorální podání, užívá se v dávce 14 mg denně. Mechanizmus účinku spočívá pravděpodobně v redukci proliferace aktivovaných T i B lymfocytů. Dlouhodobý bezpečnostní profil je příznivý. Při plánování těhotenství je vzhledem k teratogenitě nutné vysadit lék před otěhotněním a provést eliminační procedury s cholestyraminem. Bez eliminace může lék pomocí enterohepatální cirkulace v těle přetrvávat i více než rok.

Dimethyl fumarát

Patří mezi perorální léky relaps remitentí RS. Po jednotýdenním titračním období se užívá v dávce 240 mg 2× denně. Účinnost léčby vychází ze dvou velkých randomizovaných studií, ve kterých byla léčba dimethyl fumarátem porovnávána s placebem a glatiramer acetátem. Dlouhodobá bezpečnostní data neprokazují žádná rizika léčby. Mezi vedlejší účinky se u části pacientů řadí gastrointestinální netolerance, případně tzv. flushing (zrudnutí) v oblasti dekoltu a obličeje, které se může objevit s odstupem od užití léku. V průběhu léčby jsou nutné pravidelné kontroly hladiny lymfocytů, jelikož dimethyl fumarát může u některých pacientů způsobovat lymfopenii. Při trvalém poklesu hladiny lymfocytů pod 0,5 × 10⁹/l je vhodné léčbu ukončit.

Natalizumab

Natalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která cílí na adhezivní molekuly aktivovaných lymfocytů. Pomocí vazby na tyto adhezivní molekuly dojde k zabránění přechodu lymfocytů přes hemotoencefalickou bariéru. Natalizumab má vysokou účinnost v redukci klinické a magnetickorezonanční aktivity onemocnění, řadí se mezi léky 2. volby. Podává se ve formě infuze každé 4 týdny, alternativou je nově i možnost subkutánní aplikace. Léčba je pacienty velmi dobře tolerována. Bezpečnostní profil léčby byl bohužel zkomplikován výskytem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), která může mít pro pacienta i fatální průběh. Příčinou PML je JC virus, který je běžnou součástí organizmu u poloviny populace. Riziko PML je možné vyhodnotit podle přítomnosti protilátek proti JC viru. U pacientů s negativním nálezem protilátek je riziko PML minimální. U pacientů s pozitivitou stoupá v závislosti na titru protilátek, délce léčby natalizumabem a předchozí imunosupresivní terapii. Snížení rizika PML lze docílit prodloužením intervalu aplikace natalizumabu na 6 týdnů po prvním roce léčby.

Fingolimod

Fingolimod se stal prvním perorálním lékem indikovaným k léčbě relaps remitentní RS. Užívá se v dávce 0,5 mg 1× denně. Je funkčním antagonistou S1P receptorů. Léčebný efekt fingolimodu souvisí se zamezením výstupu lymfocytů z lymfatických uzlin, což vede k lymfopenii. Pozitivní efekt léčby fingolimodu u pacientů s relaps remitentní RS byl prokázán v porovnání s placebem ve studii FREEDOMS a v porovnání s intramuskulárním interferonem beta ve studii TRANSFORMS. Vyjma redukce rizika relapsu či aktivity na magnetické rezonanci bylo pozorováno i snížení progrese mozkové atrofie. Lék je pacienty dobře tolerován. Mezi negativa patří možnost vzplanutí onemocnění po nuceném vysazení léčby (např. při plánování těhotenství). Fingolimod dále není vhodný u pacientů s anamnézou srdeční arytmie, jelikož vede po nasazení k přechodnému zpomalení srdečního rytmu. Samotná léčba je spojena s mírně vyšším rizikem infekcí horních cest dýchacích a herpetických infekcí, jako vzácný nežádoucí účinek je popisován makulární edém.

Alemtuzumab

Alemtuzumab je monoklonální protilátka namířená proti antigenu CD52, který je hojně exprimován především na lymfocytech a monocytech. Léčba spočívá v sérii 5 infuzí o dávce 12 mg denně, na které navazují po jednom roce 3 infuze o stejné dávce. Lék způsobuje výraznou depleci lymfocytů, k obnově na normální hladiny dochází v průběhu následujících 6 měsíců. Vysoká účinnost léčby řadí alemtuzumab také do 2. linie léčby. Mezi nežádoucí účinky patří riziko rozvoje dalšího autoimunitního onemocnění (nejčastěji tyreopatie, vzácně idiopatická trombocytopenická purpura). Z tohoto důvodu jsou u pacientů po léčbě alemtuzumabem pravidelně každý měsíc prováděny laboratorní kontroly. V rámci aplikace se objevují často infuzní reakce doprovázené horečkou, bolestmi svalů a zimnicí. Jako prevence infuzní reakce se podávají preventivně methylprednisolon, antipyretika a antihistaminika.

Kladribin

Kladribin je jedním z nových léků s dlouhodobým mechanizmem účinku. Je určen pro léčbu pacientů s aktivní formou relaps remitentní roztroušené sklerózy. Jedná se o selektivní imunorekonstituční terapii s pulzním dávkováním, důsledkem léčby je redukce autoagresivních T i B lymfocytů, jejichž význam se v patogenezi RS považuje za zásadní. Dávkování kladribinu se řídí váhou pacienta. Každý pulz zahrnuje 2 týdny léčby (na začátku prvního a druhého měsíce léčby), v 2. roce se pulz opakuje, v 3. a 4. roce není nutná další léčba kladribinem. Účinnost léčby kladribinem byla potvrzena v klinickém hodnocení CLARITY, kde v porovnání s placebem došlo k redukci roční frekvence relapsů téměř o 60 %. Kladribin má příznivý bezpečnostní profil a je pacienty dobře tolerován. Lék je vhodný pro pacientky plánující těhotenství, jelikož 6 měsíců od 2. pulzu – tedy část 2. a celý 3. a 4. rok je pacientka bez léčby a může tedy otěhotnět.

Okrelizumab

Okrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka zaměřená proti B lymfocytům se znakem CD20. Jako jediný lék je v současnosti díky úspěšným výsledkům v klinickém hodnocení ORATORIO indikován i pro léčbu pacientů s primárně progresivní RS. V rozsáhlé studii OPERA pak vedla léčba okrelizumabem ve srovnání s interferonem beta podávaným podkožně 3× týdně k výrazné redukci roční frekvence relapsů i aktivity onemocnění na magnetické rezonanci u pacientů s relaps remitentní RS. Podává s v infuzi každých 6 měsíců, výjimkou je první aplikace, která je rozdělena do dvou infuzí oddělených 14 dny. Z běžných nežádoucích účinků jsou popisovány nejčastěji infuzní reakce o mírné intenzitě. Závažné nežádoucí účinky nebyly pozorovány.

Siponimod

Siponimod je modulátor S1P receptoru se specifickou selektivitou pro podskupiny S1P1 a S1P5, které jsou exprimovány na lymfocytech a buňkách centrálního nervového systému. Lék je první účinnou léčbou pacientů se sekundárně progresivní RS, je určen pacientům, u kterých je patrná kontinuální progrese neurologického deficitu a zároveň došlo k zachování zánětlivé složky onemocnění v podobě relapsu nebo aktivity na magnetické rezonanci. Účinnost byla potvrzena v randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii EXPAND. Siponimod se užívá perorálně 1× denně. Lék je pacienty dobře tolerován. Před zahájením léčby je nutné provést genotypizaci se zaměřením na metabolizmus CYP2C9, která umožní individuální dávkování léku. Doporučuje se zhodnotit kardiovaskulární riziko, lék není vhodný pro pacienty s např. recentním infarktem myokardu, nestabilní anginou pectoris nebo dekompenzovaným srdečním selháním. U rizikových pacientů (anamnéza uveitidy nebo diabetu) se před i během léčby provádí oční vyšetření. V průběhu léčby se pravidelně kontroluje hladina lymfocytů, jelikož lék díky svému mechanizmu účinku způsobuje lymfopenii. Vhodné jsou i pravidelné kontroly krevního tlaku.

Závěr

Současné možnosti léčby roztroušené sklerózy jsou velmi pestré. Umožňují snahu o hledání ideálního léku pro každého pacienta. S tím souvisí stále složitější algoritmy léčebných strategií, sledování účinnosti léčby i monitorace možných nežádoucích účinků. Další potenciální nové léky se nachází v klinickém vývoji a některé jsou již těsně před uvedením na trh. Klíčovým aspektem zůstává správná a rychlá diagnóza. Dalším novým lékem, který v blízké době rozšíří léčebné možnosti RS, je ofatumumab. Jedná se o humánní monoklonální protilátku, která je zaměřena proti B lymfocytům se znakem CD20. Podává se subkutánně jedenkrát měsíčně a nevyžaduje žádnou premedikaci. Další nové léky s nadějným potenciálem pro léčbu RS jsou v klinickém vývoji. Klíčovým aspektem celého léčebného postupu zůstává správná a rychlá diagnóza.

MUDr. Radek Ampapa

Nemocnice Jihlava, neurologické oddělení

Tab. 1 Rozdělení současně užívaných léků relaps remitentní RS do dvou linií léčby