Metastatický karcinom prsu je onemocnění léčitelné, nicméně ve většině případů v současnosti stále nevyléčitelné. V posledním desetiletí jsme v onkologii svědky intenzivního rozvoje terapeutických možností, které zlepšují prognózu nemocných s pokročilým karcinomem prsu. Pacientkám sice stále nelze zajistit úplné vyléčení, ale u mnoha z nich lze díky moderní terapii dosáhnout dlouhodobé kontroly onemocnění, nezřídka i významného prodloužení života v dobré kvalitě. Cílem onkologa je zvolit pro každého konkrétního pacienta nejlepší dostupnou terapii v souladu s principem personalizované medicíny.
Nové léčebné možnosti přinášejí benefit pro pacienty, ale ruku v ruce s tím také potřebu lékařů mít k dispozici vždy nejaktuálnější odborná doporučení. Na rychlý až překotný rozvoj léčebných možností u metastatického karcinomu prsu zareagovala Evropská společnost pro klinickou onkologii (ESMO). V květnu roku 2023 byla na kongresu ESMO Breast v Berlíně představena nová „living guidelines“ pro léčbu pacientek s metastatickým karcinomem prsu (verze 1.1, květen 2023). Tato „živá doporučení“ jsou snadno dohledatelná na webových stránkách ESMO a umožňují daleko větší flexibilitu ve smyslu relativně velmi rychlé aktualizace v závislosti na nových poznatcích lékařské vědy1.
Doporučení pro diagnostiku a staging MBC
Při diagnostice metastatického karcinomu prsu by podle ESMO doporučení měla být provedena biopsie k ověření histologie a opětovnému posouzení biologie nádoru (exprese ER, PgR, HER2). Vedle exprese hormonálních receptorů a HER2 je doporučeno jako součást rutinní klinické praxe vyšetřit další terapeuticky relevantní biomarkery: stav zárodečné BRCA1/2 mutace (gBRCAm) u HER2-negativního MBC, stav PD-L1 exprese u triple-negativního karcinomu prsu (TNBC), mutační stav PIK3CA a přítomnost mutace estrogenového receptoru 1 (ESR1) u HR+/HER2-negativního MBC při progresi na endokrinní terapii.
Genomické profilování a další diagnostické testy (z nádorové tkáně nebo cirkulující nádorové DNA (ctDNA) by měly být prováděny jako součást běžné klinické praxe pouze v případě, že výsledek změní léčebný postup nebo při možnosti zařadit pacientky do vhodné klinické studie.
Je doporučeno vyhnout se vyšetření výše uvedených biomarkerů ze vzorků kostních metastáz z důvodu technických limitací detekce těchto ukazatelů v dekalcifikované tkáni.
U každé nové linie léčby je třeba vzít v úvahu možnou heterogenitu nádoru, v případě smíšené odpovědi na terapii může být vhodná rebiopsie. U nádorů ER+/HER2-a TNBC je nově důležitým prediktivním markerem míra exprese HER2 (HER2Low nádory vs. HER2 0). Jako HER2-Low je označován výsledek vyšetření s IHC skóre 1+ nebo IHC skóre 2+ s negativním výsledkem ISH. Z důvodu možné nádorové heterogenity i vývoje HER2 exprese v čase je doporučeno i u nádorů s prvotním výsledkem IHC 0 expresi HER2 přešetřit.
Na obrázku 1 je znázorněno schéma doporučení pro diagnostiku a staging u nově diagnostikovaného či rekurentního MBC podle aktualizovaných ESMO doporučení (verze 1.1 z května 2023).
Doporučení pro léčbu ER+/HER2-MBC
Léčba ER+/HER2-MBC doznala v uplynulém desetiletí význačného pokroku. Se zavedením CDK4/6 inhibitorů do standardní klinické praxe došlo k ústupu využití chemoterapie u pacientek s tímto podtypem onemocnění. Pro léčbu v pozdějších liniích je registrována řada nových léků. K těm nejvýznamnějším lze zařadit alpelisib pro nemocné s PIK3CA mutací a PARP inhibitory pro nemocné se zárodečnou BRCA1/2 mutací. Pro pacientky předléčené endokrinní terapií s prokázanou ESR1 mutací doporučuje ESMO zvážit léčbu elacestrantem (perorální SERD). Tento lék byl recentně schválen FDA, komise Evropské lékové agentury pro posuzování přínosů a rizik léčivých přípravků (CHMP) vydala v červenci 2023 v rámci registračního řízení pozitivní stanovisko. Schválení elecestrantu agenturou EMA pro nemocné s ESR1m MBC se tedy očekává v krátkém časovém horizontu.
Pro pacientky s HER2-Low expresí v nádorové tkáni je novou terapeutickou možností s významnými klinickými výsledky trastuzumab deruxtekan. V lednu 2023 registrovala EMA trastuzumab deruxtekan pro léčbu nemocných ve vyšších liniích po progresi na endokrinní terapii a po jednom chemoterapeutickém režimu. V publikovaném ESMO algoritmu není jednoznačně uvedena podmínka předchozí léčby chemoterapií, nicméně toto bylo vstupní zařazovací kritérium v registrační studii Destiny-Breast04 a lék je s těmito podmínkami v EMA registrován.
U nemocných předléčených endokrinní terapií a minimálně dvěma liniemi chemoterapie pro pokročilé onemocnění je nově schválen Evropskou lékovou agenturou konjugát anti TROP-2 protilátky a cytostatika sacituzumab govitekan, což reflektují také aktualizovaná ESMO doporučení.
Výhledově se spektrum léčby ER+/HER2-metastatického karcinomu prsu pravděpodobně rozšíří o AKT inhibitor capivasertib, který prokázal účinnost u pacientek s HR+/HER2-negativním MBC předléčených endokrinní terapií včetně podání CDK4/6 inhibitorů. Registrační řízení v EMA u tohoto přípravku probíhá.
Na obrázku 2 je znázorněn doporučený algoritmus léčby pacientek s ER+/HER2-metastatickým karcinomem prsu podle aktualizovaných ESMO doporučení (verze 1.1 z května 2023).
Doporučení pro léčbu HER2+ MBC
Metastatický HER2-pozitivní karcinom prsu byl do zavedení cílené anti-HER2 terapie prognosticky nepříznivým podtypem onemocnění. Osud nemocných se zásadně změnil před více než 20 lety zavedením cílené anti-HER2 terapie do klinické praxe. Prvním schváleným anti-HER2 preparátem byl trastuzumab, následně byla schválena léčba duální blokádou trastuzumab-pertuzumab a v roce 2013 pak byl v EMA registrován konjugát protilátky a cytostatika trastuzumab emtansin. Vývoj anti HER2 léčiv se však nezastavil a v nedávné době byly do klinické praxe zavedeny dva nové léky: trastuzumab deruxtekan a tukatinib.
ESMO doporučení z května 2023 odrážejí aktualizované výsledky klinických studií obou výše zmíněných přípravků. Na základě bezprecedentně pozitivních léčebných výsledků ve studii Destiny-Breast03 je trastuzumab deruxtekan jediným doporučeným lékem ve druhé linii u nemocných bez aktivních mozkových metastáz. Tukatinib je pak preferovanou možností u pacientek s aktivními mozkovými metastázami, léčba trastuzumabem deruxtekanem je u této podskupiny nemocných také možná. Dosud používaný druholiniový preparát trastuzumab emtansin je podle aktualizovaných ESMO guidelines přesunut do 3. a vyšší linie terapie.
Volba léčby ve vyšších liniích HER2-pozitivního MBC je podle ESMO doporučení individualizovaná. Zásadní při volbě následné terapie je použití konkrétních preparátů v předchozích liniích, celkový stav pacientky, toxicita předchozí léčby i dostupnost následné terapie. Margetuximab a neratinib jsou v ESMO doporučeních zmíněny jako léčebná možnost u vysoce předléčených pacientek s HER2+ MBC, nicméně zatím nemají EMA schválenou indikaci.
Na obrázku 3 je znázorněn doporučený algoritmus léčby pacientek s HER2+ metastatickým karcinomem prsu v 1. a 2. linii podle aktualizovaných ESMO doporučení (verze 1.1 z května 2023) a na obrázku 4 je znázorněn doporučený algoritmus léčby pacientek s HER2+ metastatickým karcinomem prsu ve 3. a vyšší linii dle aktualizovaných ESMO doporučení (verze 1.1 z května 2023).
Doporučení pro léčbu metastatického TNBC
Léčba pacientek s metastatickým triple negativním karcinomem prsu bohužel zůstává i přes veškeré pokroky lékařské vědy přetrvávající výzvou. I u tohoto subtypu onemocnění se však již podařilo najít prediktivní ukazatele, které alespoň u části nemocných mohou rozšířit léčebné možnosti a zlepšit prognózu tohoto agresivního onemocnění. Léčba první linie závisí primárně na expresi PD-L1 a přítomnosti zárodečné BRCA1/2 mutace. U pacientek s expresí PD-L1 nad požadovanou hranici (cut-off) je doporučená kombinace chemoterapie s imunoterapií checkpoint inhibitory, u pacientek s germinální BRCA1/2 mutací je preferovaná cílená léčba PARP inhibitory. Pokud je pacientka indikována k léčbě chemoterapií, preferenčně je u nemocných s gBRCA mutací volen platinový režim.
V následných liniích se léčebné možnosti rozšířily o dva nové preparáty: ve druhé linii léčby je podle ESMO doporučen sacituzumab govitekan, v další linii pak u pacientek s nízkou expresí HER2 (HER2Low) trastuzumab deruxtekan. U pacientek s expresí HER2 na úrovni IHC 0 lze v dalších liniích podávat ChT (eribulin, kapecitabin, vinorelbin) nebo sacituzumab govitekan, pokud nebyl použit již ve 2. linii léčby.
Na obrázku 5 je znázorněnn doporučený algoritmus léčby pacientek s metastatickým TNBC podle aktualizovaných ESMO doporučení (verze 1.1 z května 2023).
Závěr
Zásadní pokroky v léčebných možnostech MBC a individualizace terapie na podkladě precizní medicíny umožňují významné skupině pacientek s pokročilým karcinomem prsu dosáhnout delší kontroly jejich onemocnění při zachování dobré kvality života. Vzhledem k rychlosti vývoje nových preparátů i nových poznatků precizní onkologie je nutné mít k dispozici nástroj, který lékaři pomůže zvolit pro konkrétní nemocnou v dané situaci tu nejlepší možnou a dostupnou léčbu. Takovým nástrojem se stávají „živá ESMO doporučení“, přinášející nejaktuálnější terapeutické postupy v léčbě všech podskupin nemocných s pokročilým karcinomem prsu. Lze očekávat, že i v budoucnu budou „ESMO living guidelines“ flexibilně reagovat a přinášet novinky, které pomohou zlepšit léčebné výsledky našich nemocných.
prim. MUDr. Martina Zimovjanová, Ph.D., MHA
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Literatura
1Aktualizovaná ESMO doporučení pro léčbu metastatického karcinomu prsu jsou rozdělena do několika sekcí, níže jsou shrnuty zásadní informace pro jednotlivé podskupiny karcinomu prsu (https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline).
Zkratky
AI – inhibitor aromatázy; BM – mozkové metastázy; CNS – centrální nervový systém; CT – počítačová tomografie; EMA – Evropská léková agentura; ER – estrogenový receptor; ESCAT – ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets, Stupnice pro klinickou využitelnost molekulárních cílů; ESR1 – estrogenový receptor 1; ET – endokrinní terapie; gBRCAm – zárodečná mutace v genu BRCA; HER2 – receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2; CHMP – Committee for Medicinal Products for Human Use; ChT – chemoterapie; IHC – imunohistochemie; ISH – in situ hybridizace; MBC – metastatický karcinom prsu; MCBS – ESMO skóre velikosti klinického přínosu; MRI – magnetická rezonance; MSI – mikrosatelitní nestabilita; NTRK – neurotrofní receptorová tyrosinkináza; OFS – suprese ovariální funkce; PALB2 – partner a lokalizátor BRCA2; PARP – poly (ADP-ribóza) polymeráza; PD – progrese onemocnění; PFS – přežití bez progrese;T-DM1 – trastuzumab emtansin; PD-L1 – ligand receptoru programované buněčné; PET – pozitronová emisní tomografie; PgR – progesteronový receptor; PIK3CA, katalytická podjednotka alfa fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát 3-kinázy; RT – radioterapie; SERD – selektivní down-regulátor estrogenového receptoru; SRT – stereotaktická radioterapie; T-DXd – trastuzumab deruxtekan; T-DM1 – trastuzumab emtansin; TMB – nádorová mutační nálož; TNBC – triple-negativní karcinom prsu; TROP-2 – trophoblast cell surface antigen-; WBRT – radioterapie celého mozku
2 Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R, et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018; 29(9): 1895–1902.
3 Cherny NI, Dafni U, Bogaerts J, et al. ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1. Ann Oncol. 2017; 28(10): 2340–2366.