Léčba akutních virových hepatitid, která probíhá za hospitalizace na infekčních odděleních a klinikách, se podle typů virových hepatitid většinou neliší a je zpravidla pouze symptomatická. V současnosti je v Evropě naprostá většina pacientů s chronickou hepatitidou B indikovaných k léčbě léčena tenofovirem nebo entekavirem. Hepatitida C je léčena kombinací přímo působících perorálních virostatik. Přednost má užití pangenotypových režimů, které jsou stejně účinné proti všem genotypům a subtypům viru hepatitidy C (HCV).
Virové hepatitidy (VH) jsou difuzní zánětlivě nekrotická onemocnění jater. Představují i v současné době velmi závažný zdravotnický problém. Virová hepatitida A je pouze akutní onemocnění, ale VH B, C, D a E mohou probíhat i chronicky pod obrazem chronické hepatitidy, jaterní cirhózy či hepatocelulárního karcinomu (HCC).
Incidence a prevalence onemocnění
Počet hlášených případů virových hepatitid v České republice v posledních 10 letech je uveden v tabulce 1. Je jasné, že roky 2020–2022 jsou ovlivněny pandemií COVID-19 a různými protiepidemickými opatřeními, která vedla ke vzájemné izolaci osob. Tím se snížilo nebezpečí přenosu VH A, je patrný výrazný úbytek hlášených případů onemocnění, a to zejména v roce 2022. Naopak válka na Ukrajině a s ní spojená migrační vlna určitě ovlivnily nárůst počtu případů akutní i chronické hepatitidy B. Je přitom velmi pravděpodobné, že část nově rozpoznaných případů chronické hepatitidy B byla do systému nahlášena jako akutní hepatitida B, protože šlo o první záchyt pozitivity HBsAg (povrchového antigenu viru hepatitidy B – HBV), který je nejvýznamnějším ukazatelem infekce HBV. Případy akutní hepatitidy C a nově diagnostikované chronické hepatitidy C jsou hlášeny dohromady, protože nelze od sebe obě tyto nozologické jednotky spolehlivě odlišit. Roční počty nově diagnostikované VH C zůstávaly v průběhu uplynulého desetiletí zhruba stejné, jednalo se většinou okolo 1 tisíce případů ročně. Zatím není jasně vysvětlitelný nárůst případu VH E v roce 2022. Je jasné, že tento trend pokračuje i v tomto roce a bude zajímavé sledovat, zda jde jen o přechodnou záležitost, nebo bude počet případů VH E nadále narůstat. Za prvních 6 měsíců roku 2023 bylo hlášeno 331 případů VH E, což je více než dvakrát tolik než za prvních 6 měsíců roku 2022 (164).
Virová hepatitida B
Virová hepatitida B (HBV) je parenterálně přenosnávirová hepatitida, která je jedním z nejzávažnějších zdravotnických problémů současnosti, a to především v rozvojových zemích. Celosvětově je infekce HBV hlavní příčinou chronické hepatitidy, jaterní cirhózy a HCC. Odhadem se během svého života nakazí HBV více než 2 miliardy osob, v současnosti je chronicky infikováno asi 240 milionů lidí. Ročně celosvětově umírá asi 50 tisíc lidí na fulminantní hepatitidu B a půl až jeden milion osob na dekompenzovanou jaterní cirhózu a HCC. Skutečnost, že více než 180 zemí světa již zařadilo plošnou vakcinaci proti HBV do svých národních vakcinačních programů, dává reálnou šanci, že se toto mimořádně závažné onemocnění dostane v dohledné době celosvětově pod kontrolu.
Celosvětově se infekce HBV přenáší nejčastěji sexuálním stykem. V endemických oblastech (jižní a jihovýchodní Asie, subsaharská Afrika aj.) má velký význam vertikální cesta přenosu infekce z matky na novorozence. K tomuto přenosu dochází nejčastěji v průběhu porodu a při kojení. Pokud je matka vysoce viremická, může se HBV přenést v posledním trimestru gravidity transplacentárně. Stále existuje řada zemí, kde se rutinně netestují dárci krve na přítomnost infekce HBV. V těchto méně rozvinutých státech světa představuje příjem transfuze krve a krevních derivátů reálné riziko infikování HBV. Významným rizikovým faktorem pro přenos infekce HBV je sdílení injekčního instrumentaria mezi injekčními uživateli drog, i když výskyt infekce HBV není v této rizikové skupině tak častý, jako je tomu u infekce HCV.
Česká republika patří mezi státy s nízkou prevalencí infekce HBV. Podle posledních celostátních sérologických přehledů z roku 2001 bylo 0,56 % našich občanů chronicky infikováno HBV. V roce 2013 byla provedena obdobná studie jen ve dvou krajích České republiky a zjištěná prevalence byla výrazně nižší – 0,064 %. Od roku 2015 je u nás hlášeno méně než 100 případů akutní hepatitidy B ročně, výkyvy jsou jen minimální a lze pozorovat trvalý trend k poklesu případů tohoto závažného onemocnění. Je to důsledek dlouhodobé vakcinace významné části naší populace proti HBV. Již od konce 80. let 20. století probíhá vakcinace rizikových skupin obyvatelstva, především zdravotníků, novorozenců HBsAg pozitivních matek a pacientů před zahájením pravidelné hemodialyzační léčby. Navíc je v naší republice od roku 2001 prováděna plošná vakcinace dětí proti HBV – nyní od 9. týdne věku a 12letých dětí, pokud nebyly očkovány již v kojeneckém věku proti HBV. Infekce novorozenců a malých dětí jsou v současné době v České republice naprosto výjimečné díky screeningu všech těhotných žen na přítomnost HBsAg a pasivní a aktivní imunizaci novorozenců HBsAg pozitivních matek ihned po porodu.
Akutní HBV
Jde převážně o benigní onemocnění končící ve většině případů spontánním uzdravením, v 0,1–1 % případů probíhá onemocnění fulminantně s vysokou mortalitou. V prodromech akutní hepatitidy B dominují chřipkové příznaky, subfebrilie a bolesti kloubů. Onemocnění probíhá v dětství většinou aniktericky, v dospělosti asi třetina případů iktericky, třetina pod obrazem nespecifických chřipkových příznaků a třetina zcela asymptomaticky. U 95–99 % imunokompetentních dospělých pacientů vymizí do 6 měsíců od vzniku onemocnění ze séra HBsAg. Podávání virostatik je indikováno pouze v případě těžké protrahované nebo dokonce fulminantně probíhající akutní hepatitidy B, která se naštěstí vyskytuje poměrně vzácně. Cílem léčby je zábrana rozvoje jaterního selhání a snížení nebezpečí nutnosti provést transplantaci jater. Přednost má podávání léků s vyšší genetickou bariérou ke vzniku rezistence (tenofovir disoproxil fumarát – TDF, entekavir – ETC), pravděpodobně lze v této indikaci použít i tenofovir alafenamid (TAF), ale zatím chybí s tímto novějším lékem v indikaci akutní hepatitidy B dostatek zkušeností. Délka antivirové léčby akutní hepatitidy B není přesně stanovena, ale doporučuje se pokračovat nejméně 3 měsíce po sérokonverzi HBsAg/anti-HBs nebo 6 měsíců po sérokonverzi HBeAg/anti-HBe. Pokud nelze odlišit akutní hepatitidu B a akutní exacerbaci chronické hepatitidy B, je namístě antivirová léčba. Problémem interpretace výsledků těchto malých klinických studií je nejednotná definice těžké nebo fulminantní hepatitidy B.
Chronická infekce HBV
Jedná se o infekci trvající déle než 6 měsíců. Do chronicity přechází více než 90 % infekcí novorozenců, 30–40 % infekcí dětského věku a 1–5 % infikovaných dospělých osob. U imunosuprimovaných pacientů (hemodialyzovaní, diabetici, po transplantacích, HIV pozitivní) je pravděpodobnost chronického průběhu mnohem vyšší. Chronická infekce HBV je dynamický proces, který odráží interakce mezi virovou replikací a hostitelskou imunitní odpovědí. Všichni pacienti s chronickou infekcí HBV nemají chronickou hepatitidu B. Vznik hepatitidy, jako zánětlivě nekrotického jaterního procesu závisí nejen na přítomnosti viru, ale i na imunitní reakci proti tomuto viru, která u všech osob s chronickou infekcí HBV není přítomna.
Cílem léčby chronické hepatitidy B je prodloužit délku života a zlepšit jeho kvalitu prostřednictvím zábrany progrese chronické hepatitidy do jaterní cirhózy, dekompenzace cirhózy a vzniku HCC. Předpokladem pro dosažení tohoto cíle je trvalá suprese virové replikace spojená s redukcí histologické aktivity, což snižuje riziko vzniku jaterní cirhózy a HCC. Infekce HBV nemůže být trvale eradikována vzhledem k perzistenci cccDNA (covalently closed circular DNA) v jádrech infikovaných hepatocytů. K léčbě chronické infekce HBV se v současnosti v České republice a celé Evropě používají především nukleotidová analoga (TDF, TAF) či nukleosidový inhibitor (ETC), a to dlouhodobě (roky) nebo i doživotně. Pacientů vhodných pro časově limitovanou léčbu (48 týdnů) pegylovaným interferonem-alfa-2a je v současnosti mimo Asii velmi málo.
Virová hepatitida C
Virová hepatitida C je rozpoznána v akutním stadiu jen zřídka. Průběh akutní infekce virem hepatitidy C (HCV) je ve většině případů asymptomatický. Akutní hepatitida C je konvenčně definována jako prvních 6 měsíců infekce HCV, následované chronickou hepatitidou C bez spontánní eliminace infekce HCV. Vzhledem k tomu, že přesně definovat dobu infikování je u infekce HCV obtížné až nemožné, je správnější termín nedávno získaná (recently acquired) infekce HCV než akutní hepatitida C. Označení hepatitidy C jako akutní by mohlo být formální překážkou pro její léčbu vzhledem k dlouhodobé historii léčby především pacientů s chronickou infekcí HCV. Léčba pacientů s nedávno získanou hepatitidou C má význam především pro zábranu šíření infekce v komunitě injekčních uživatelů drog (PWID) i celé populaci. Tito pacienti by měli být léčeni podle doporučení Evropské asociace pro studium jater (EASL) z roku 2020 přímo působícími virostatiky (directly acting antivirals – DAA).
Primárním cílem léčby chronické HCV je vyléčení infekce, tady dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované jako nedetekovatelná nukleová kyselina viru (HCV RNA) v periferní krvi 12 nebo 24 týdnů po skončení antivirové léčby. Dosažení SVR je obecně spojeno s normalizací aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST), ústupem nebo úplným vymizením jaterních nekroticko-zánětlivých změn a fibrózy. Jde o zcela odlišný cíl, než je tomu při léčbě infekce HBV nebo virem lidského imunodeficitu (HIV), kdy se snažíme dosáhnout dlouhodobé (trvalé) virologické a klinické remise, ale úplná eradikace infekce není zatím dostupnými léky možná.
Léčba chronické HCV
V posledních letech prodělala léčba HCV zcela mimořádné změny. Do praxe byla postupně uvedena DAA, která se podávají nyní pouze v bezinterferonových (interferon-free) režimech (tabulka 2). Tyto režimy eliminují závažné nežádoucí účinky pegylovaného interferonu alfa a ribavirinu, nemají prakticky kontraindikace, nežádoucí účinky spojené s léčbou jsou minimální a účinnost terapie se blíží 100 %.
Podle doporučeného postupu EASL z roku 2020 musí být léčba DAA bez otálení nabídnuta všem osobám s nedávno získanou i chronickou infekcí HCV. Zvláště urgentní je přitom léčba pacientů se signifikantní fibrózou (F2, F3 nebo F4 podle klasifikace METAVIR), cirhózou (kompenzovanou i dekompenzovanou), klinicky významnými extrahepatálními manifestacemi infekce HCV, rekurencí infekce HCV po jaterní transplantaci, nemocných s rizikem rychlé progrese jaterního procesu v důsledku komorbidit a osob s rizikem přenosu infekce HCV na jiné lidi (PWID, muži mající sex s muži – MSM s vysoce rizikovými sexuálními praktikami, ženy v produktivním věku, které chtějí otěhotnět, pacienti na hemodialýzách a vězni). Léčba se obecně nedoporučuje jen pacientům s předpokládanou limitovanou délkou života z důvodu mimojaterních komorbidit.
Současná léčba chronické hepatitidy C dává přednost pangenotypovým režimům, tedy použití léků, které jsou stejně účinné proti všem genotypům a subtypům HCV. V současnosti dominují mezi léčenými pacienty PWID, a to i aktivní, s obecně nižší adherencí k návštěvám hepatologických ambulancí. Proto je velmi důležitá možnost zahájit léčbu již při první návštěvě pacienta v ambulanci. Během této návštěvy se provede potvrzení infekce HCV detekcí protilátek anti-HCV a průkazem HCV RNA v periferní krvi. Zároveň se neinvazivně (elastograficky) stanoví stupeň pokročilosti jaterního procesu. Zásadní význam má odlišení pokročilé jaterní fibrózy a cirhózy od méně pokročilých jaterních procesů. Stanovení genotypu a subtypu většinou nelze provést ten stejný den, proto je výhodná možnost zahájení antivirové léčby bez znalosti této charakteristiky HCV pangenotypovým režimem.
Celosvětově i v České republice jsou dostupné tři režimy pro léčbu chronické infekce HCV, které jsou účinné proti všem dosud známým genotypům HCV – pangenotypové režimy. Ve všech případech jde o fixní kombinace, tedy dva nebo tři účinné léky jsou obsaženy v jedné tabletě:
- kombinace sofosbuviru s velpatasvirem;
- kombinace sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru;
- kombinace glekapreviru s pibrentasvirem.
Závěr
Dlouhodobá léčba chronické hepatitidy B nukleotidovými nebo nukleosidovými analogy s vysokou genetickou bariérou proti vzniku rezistence prodlužuje délku života a zlepšuje jeho kvalitu prostřednictvím zábrany progrese chronické hepatitidy do jaterní cirhózy, dekompenzace cirhózy a vzniku HCC.
Zavedením přímo působících antivirotik (DAA), do klinické praxe se úspěšnost a bezpečnost léčby chronické hepatitidy C výrazně zlepšila, proto je hlavním úkolem současnosti identifikovat v populaci osoby dlouhodobě bezpříznakově infikované HCV, aby u nich byla infekce eradikována dříve, než dojde k progresi do jaterní cirhózy, dekompenzace cirhózy a vývoji HCC. Vzhledem ke skutečnosti, že vakcínu proti HCV se stále nedaří vyrobit, má účinná léčba hepatitidy C význam i pro snížení nebezpečí šíření infekce v populaci, a to zejména rizikové.
Literatura u autora.
prof. MUDr. Petr Husa, CSc.
Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno