Chronické onemocnění ledvin je častou komplikací diabetu, která nemocné ohrožuje progresí do nevratného selhání ledvin vyžadujícího léčbu náhradou funkce ledvin a zvýšenou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou, která se zvyšuje se vzestupem albuminurie a poklesem glomerulární filtrace. Donedávna byla jedinou možností, jak ovlivnit nepříznivou prognózu pacientů s diabetickým onemocněním ledvin inhibice systému renin-angiotensin. Na základně recentních úspěšných klinických studií máme nyní možnost kardiovaskulární i renální riziko dále snížit pomocí inhibitorů SGLT2 a finerenonu.
Diabetické onemocnění ledvin je častou komplikací diabetu 1. i 2. typu (DM1, DM2) – 25 % pacientů s DM1 diagnostikovaným v dětském věku vyvinulo do 10 let diabetické onemocnění ledvin, v jiné studii došlo k vývoji diabetického onemocnění ledvin do 25 let u 32 % pacientů s DM1. V některých recentně publikovaných kohortách bylo ale riziko diabetického onemocnění ledvin u pacientů s DM1 (snad v souvislosti s časnější diagnostikou a léčbou) podstatně nižší. Pacienti v citované studii měli i po více než 20 letech sledování relativně nízký výskyt mikroalbuminurie (jen 8,6 %), makroalbuminurie (3 %) i poklesu glomerulární filtrace pod 1 ml/s (6,7 % pacientů), náhradu funkce ledvin vyžadovalo jen 0,25 % pacientů.
Vysoké riziko vývoje diabetického onemocnění ledvin mají pacienti s DM2. Ve studii UKPDS vyvinulo do 10 let mikroalbuminurii 25 % pacientů s predikcí vývoje mikroalbuminurie do 25 let u 55 % pacientů. V této studii mělo po 10 letech 5,3 % pacientů makroalbuminurii a 0,8 % pacientů již mělo zvýšený sérový kreatinin. Ještě vyšší riziko vývoje diabetického onemocnění ledvin mají zřejmě pacienti s DM2 vzniklým v mladém věku. V recentně publikované studii bylo chronické onemocnění ledvin (charakterizované albuminurií) přítomno u 8 % pacientů s DM2 vzniklým v mladém věku již v době diagnózy a během střední doby sledování 13 let jeho výskyt narostl na 54,8 %.
Vyšší výskyt diabetického onemocnění ledvin u části pacientů s DM2 ve srovnání s pacienty s DM1 bývá vysvětlován inzulinovou rezistencí. Pacientů s DM2 přibývá i v důsledku stárnutí populace. Podle rozsáhlé holandské populační studie se chronické onemocnění ledvin vyvíjí ve starším věku až u 75 % diabetiků.
Klinický obraz diabetického onemocnění ledvin
U pacientů s DM1 byl popsán klasický průběh diabetického onemocnění ledvin, který je charakterizován časnou glomerulární hyperfiltrací s mikroalbuminurií, následovanou vývojem proteinurie (makroalbuminurie) a poté i poklesem glomerurální filtrace a vývojem terminálního selhání ledvin.
U DM2 se ale často setkáváme s atypickým průběhem. Hyperfiltrace nebývá vždy přítomna, již v době diagnózy má část pacientů mikroalbuminurii, nebo dokonce proteinurii a u části z nich může být již v době diagnózy přítomna porucha renální funkce. Pokles glomerulární nemusí být u části pacientů s DM2 předcházen nebo provázen vzestupem albuminurie.
Recentně byl atypický průběh diabetického onemocnění ledvin prokázán i v kohortě mladých pacientů s DM1– 59 % pacientů se sníženou glomerulární filtrací v této studii nemělo albuminurii a průměrný roční pokles odhadované glomerulární filtrace byl malý (-1,3 ml/min/1,73 m2), 14 % pacientů v této studii mělo rychlou progresi renální insuficience s roční ztrátou odhadované glomerulární filtrace alespoň 3 ml/min/1,73 m2. Tito rychle progredující pacienti měli také významně častěji kardiovaskulární onemocnění a retinopatii.
V jiné recentní kohortě amerických pacientů s DM1 byl pokles odhadované glomerulární filtrace o více než 3,5 ml/min/1,73 m2 přítomen u 50 % pacientů s makroalbuminurií, ale i u 32 % pacientů s mikroalbuminurií, a dokonce u 10 % pacientů s normoalbuminurií.
V časné diagnostice diabetického onemocnění ledvin se tak nemůžeme spoléhat pouze na mikroalbumurii, ale musíme pravidelně sledovat i odhadovanou glomerulární filtraci (kalkulovanou podle vzorce ze studie CKD-EPI).
Prognóza diabetického onemocnění ledvin
Chronické onemocnění ledvin patří k nejzávažnějším komplikacím diabetu 1. i 2. typu. Pacienti s diabetickým onemocněním ledvin mají s progresí renální insuficience stále se zvyšující kardiovaskulární morbitidu a mortalitu, velká část z nich se tedy nejzávažnější renální komplikace (vývoje terminálního selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin) nedožije. Vysoké kardiovaskulární riziko lze u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin vysvětlit také současnou přítomností dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů, zejména hypertenze a dyslipidemie.
Pacienti s DM2 a zvýšeným sérovým kreatininem měli ve studii UKPDS roční (převážně kardiovaskulární) mortalitu 19,2 % a pacienti s makroalbuminurií měli vyšší riziko úmrtí než vývoje terminálního selhání ledvin. V nedávno publikované dánské studii bylo 10leté riziko vývoje terminálního selhání ledvin u pacientů s DM1 vyžadujícího náhradu funkce ledvin 5,5 %, 14 % pacientů ale v tomto období zemřelo bez terminálního selhání ledvin. Léčba diabetického onemocnění ledvin by tedy měla být zaměřena nejen na zpomalení progrese chronické renální insuficience, ale i na snížení kardiovaskulárního rizika.
Prediktory progrese diabetického onemocnění ledvin
Odhad rizika progrese renální insuficience nemusí být u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin snadný a nelze se spoléhat jen na albuminurii a vstupní glomerulární filtraci.
Progresi renální insuficience bylo možno u DM1 predikovat, nejlépe pokud byly k věku, pohlaví, trvání diabetu, vstupní odhadované glomerulární filtraci a albuminurii přidány ještě koncentrace glykovaného hemoglobinu, anamnéza kardiovaskulárního onemocnění, recentní průměrná odhadovaná glomerulární filtrace a předchozí trajektorie odhadované glomerulární filtrace.
Pro část pacientů s rychlou progresí onemocnění tedy standardní prediktory nefungují a riziko další rychlé progrese lze odhadnout v podstatě jen na podkladě již pozorované rychlé progrese v předchozím období.
Vliv antidiabetické léčby na vývoj a progresi diabetického onemocnění ledvin
Vliv intenzivní léčby na vývoj glomerulární filtrace u pacientů s DM1 byl sledován v průběhu 22 let v kohortě pacientů ze studie DCCT/EDIC. Intenzivní léčba snížila riziko vývoje diabetického onemocnění ledvin i terminálního selhání ledvin o 50 %. Tento efekt byl zprostředkován vlivem intenzivní léčby na glykovaný hemoglobin a albuminurii. Příznivý efekt dobré kompenzace diabetu, zejména na riziko vývoje diabetického onemocnění ledvin lze u pacientů s DM2 a již přítomným diabetickým onemocněním ledvin potencovat pomocí perorálních antidiabetik s renoprotektivním účinkem, tedy zejména inhibitorů SGLT2 (gliflozinů). Až do nedávné doby byla jediným účinným postupem zpomalujícím progresi chronické renální insuficience inhibice systému renin-angiotensin (RAS).
Renoprotektivní účinky inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron
Systém renin-angiotensin-aldosteron (RAS) hraje důležitou roli v progresi diabetického onemocnění ledvin. Angiotensin II vyvolává konstrikci glomerulární eferentní arterioly s následným zvýšením glomerulárního tlaku. Tento mechanizmus může působit krátkodobě adaptivně (udržuje vyšší glomerulární filtraci, než odpovídá počtu funkčních – reziduálních – nefronů), zvýšený glomerulární tlak ale přispívá k vývoji glomerulosklerózy a z dlouhodobého hlediska urychluje progresi renální insuficience.
Blokátory receptoru typu 1 pro angiotensin snižují u mikroalbuminurických pacientů s DM2 riziko vývoje manifestní proteinurie a zpomalují u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin rychlost ztráty glomerulární filtrace o cca 20–30 %.
Snaha o intenzivnější blokádu systému renin-angiotensin-aldosteron kombinací inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátoru receptoru pro angiotensin nebo kombinací blokátoru receptoru pro angiotensin s inhibitorem reninu ale nebyla úspěšná, zejména v důsledku zvýšeného výskytu hyperkalemie a akutního zhoršení renální funkce.
Další možnosti léčby diabetického onemocnění ledvin u pacientů s DM2 přinesly teprve studie publikované v posledních dvou letech.
Renoprotektivní účinky finerenonu – studie FIDELIO-DKD
Finerenon je vysoce selektivní nesteroidní inhibitor mineralokortikoidního receptoru, který byl recentně testován u pacientů s DM2 a chronickým onemocněním ledvin (s albuminurií 30–300 mg/g kreatininu, odhadovanou glomerulární filtrací 25–60 ml/min/1,73 m2 a diabetickou retinopatií nebo albuminurií 300–5000 mg/g kreatininu a odhadovanou glomerulární filtrací 25–75 ml/min/1,73m2) ve studii FIDELIO-DKD (Efficacy and Safety of Finerenone in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and Diabetic Kidney). Pacienti na léčbě inhibitorem RAS v maximální doporučené dávce byli randomizováni k léčbě finerenonem nebo placebem. Primárním složeným cílovým parametrem byl trvalý pokles odhadované glomerulární filtrace o ≥ 40 % proti vstupní hodnotě nebo selhání ledvin nebo smrt ve vztahu k onemocnění ledvin. Hlavním sekundárním sledovaným parametrem byl kompozit kardiovaskulární morbidity, nefatálního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a hospitalizace pro srdeční selhání.
Po střední době sledování 2,6 roku snížil finerenon výskyt primárního sledovaného parametru o 18 % (p = 0,001) z 21,1 na 17,8 % se současným poklesem albuminurie o 31 %. Finerenon také snížil o 14 % hlavní sekundární (kardiovaskulární) cílový parametr (z 14,8 na 13 %).
Finerenon byl ve studii FIDELIO-DKD velmi dobře tolerován. Na rozdíl od kombinace ACEI a ARB nevedlo přidání finerenonu k inhibitoru RAS k zvýšenému výskytu hypotenzí a akutního zhoršení renální funkce a ve srovnání se studií ALTITUDE (s kombinací losartanu a aliskirenu) i studií VA NEPHRON-D (s kombinací lisinoprilu a losartanu) se ve studii FIDELIO-DKD podstatně méně často vyskytovala hyperkalemie, která vedla k vysazení studijní medikace (2,3 % ve studii FIDELIO-DKD, 4,8 % ve studii ALTITUDE a 9,2 % ve studii VA NEPHRON-D).
Renoprotektivní účinky byly potvrzeny v další velké randomizované kontrolované studii u pacientů s vyšším kardiovaskulárním a nižším renální rizikem FIGARO-DKD. Do studie byli zařazeni pacienti s poměrem albumin/kreatinin 30–300 mg/g a odhadovanou glomerulární filtrací 25–90 ml/min/1,73 m2 nebo pacienti s albuminurií 300–5 000 mg/g a odhadovanou glomerulární filtrací ≥ 60 ml/min/1,73 m2. Finerenon snížil riziko nevratného selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin o 36 %, renoprotektivní účinek byl výraznější u pacientů s vyšší albuminurií.
Kombinovaná analýza dat (FIDELITY) ze studií FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD, zahrnující celkem 13 026 pacientů s DM2 a chronickým onemocněním ledvin, ukázala redukci primárního endpointu (stejného jako ve studii FIDELIO-DKD – viz výše) o 23 %.
Renoprotektivní účinek finerenonu byl srovnatelný u pacientů neléčených a léčených inhibitory SGLT2 a nezvýšil se přidáním agonistů GLP-1RA (viz dále).
I když se na první pohled jeví efekt finerenonu ve studii FIDELIO-DKD na primární endpoint (snížení o 18 %) numericky nižší než u kanagliflozinu ve studii CREDENCE (snížení o 30 % – viz dále), po korekci na odlišnou populaci obou studií a různě definovaný primární endpoint byl efekt finerenonu (pokles kardiorenálního endpointu o 26 %) a kanagliflozinu (pokles kardiorenálního endpointu o 30 %) srovnatelný.
Renoprotektivní účinky inhibitorů SGLT2 – gliflozinů
Inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) v proximálním tubulu zpomalují progresi diabetického onemocnění ledvin a snižují u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin i kardiovaskulární morbiditu a mortalitu.
Předpokládá se, že hlavním mechanizmem renoprotektivního účinku inhibitorů SGLT2 je aktivace tzv. tubuloglomerulární zpětné vazby s konstrikcí dilatované glomerulární aferentní arterioly s následným snížením glomerulárního tlaku. Inhibitory systému RAS snižují glomerulární tlak dilatací eferentní arterioly, efekt inhibitorů SGLT2 je tak k účinku inhibitorů RAS aditivní. Primárně hemodynamický účinek inhibitorů SGLT2 s absencí účinku hypoglykemizujícího umožňuje (jak uvidíme) jejich použití i u nediabetických pacientů s chronickým onemocněním ledvin.
Glifloziny vzhledem k svému diuretickému a natriuretickému účinku snižují tělesnou hmotnost, krevní tlak a pokles krevního tlaku může přispívat jak k jejich kardioprotektivnímu, tak jejich renoprotektivnímu účinku.
Ve studii CREDENCE snížil kanagliflozin ve srovnání s placebem u pacientů s DM2 a odhadovanou glomerulární filtraci v rozmezí 30–90 ml/min/1,73 m2 a albuminurií 300–5 000 mg/g kreatininu léčených blokádou systému renin-angiotensin kompozitní endpoint (terminální selhání ledvin vyžadující náhradu funkce ledvin, pokles odhadované glomerulární filtrace pod 15 ml/min/1,73 m2 nebo zdvojnásobení sérového kreatininu nebo smrt z renálních či kardiovaskuulárních příčin) o 30 %. Kanagliflozin také snížil kardiovaskulární mortalitu, riziko infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a hospitalizace pro srdeční selhání. Ve studii DAPA-CKD snížil dapagliflozin ve srovnání s placebem u pacientů (diabetiků 2. typu i nediabetiků) s odhadovanou glomerulární filtraci v rozmezí 25–75 ml/min/1,73 m2 a albuminurií 200–5 000 mg/g kreatininu léčených blokádou systému renin-angiotensin primární kompozitní endpoint (trvalý pokles odhadované glomerulární filtrace o nejméně 50 %, terminální selhání ledvin vyžadující náhradu funkce ledvin nebo smrt z renálních či kardiovaskulárních příčin) o 39 % bez rozdílu mezi diabetiky a nediabetiky. Dapagliflozin současně snížil celkovou i kardiovaskulární mortalitu a hospitalizace pro srdeční selhání. Výskyt nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků byl u pacientů na dapagliflozinu a placebu podobný. Diabetická ketoacidóza se vyskytla u dvou pacientů na placebu, ale ani u jednoho pacienta léčeného dapagliflozinem. U nediabetiků se nevyskytla ani diabetická ketoacidóza, ani těžká hypoglykemie. Fournierova gangréna se vyskytla jen u jednoho pacienta v placebové skupině.
V recentně publikované EMPA-KIDNEY, do které byli zahrnuti pacienti (diabetici i nediabetici) s odhadovanou glomerulární filtrací 20–45 ml/min/1,73 m2 bez ohledu na albuminurii a odhadovanou glomerulární filtrací 45–90 ml/min/1,73 m2 s poměrem albumin/kreatinin alespoň 200 g/g, snížil empagliflozin ve srovnání s placebem primární kombinovaný (kardiovaskulární a renální endpoint – trvalý pokles odhadované glomerulární filtrace na ˂ 10 ml/min/1,73 m2 nebo pokles odhadované glomerulární filtrace o ˃ 40 % nebo smrt z renálních nebo kardiovaskulárních příčin) o 28 %, srovnatelně u pacientů s diabetem a bez diabetu.
Jsou renoprotektivní i agonisté receptoru pro GLP-1 (GLP-1 RA)?
Nedávná metaanalýza ukázala, že GLP-1 RA snižují u pacientů s DM2 ve srovnání s placebem kompozitní renální endpoint (vývoj makroalbuminurie, zdvojnásobení sérového kreatininu, ˃ 40 % pokles odhadované glomerulární filtrace) o 21 %. GLP-1 RA numericky (ale statisticky nesignifikantně) snížily pokles renální funkce o 14 %.
Mechanizmus renoprotektivního účinku agonistů GLP-1 RA je nejasný a zdá se, že GLP-1 RA ovlivňují zejména albuminurii a jejich efekt na rychlost ztráty glomerulární filtrace je nejistý.
Probíhající randomizaovaná klinická studie FLOW by měla posoudit vliv semaglutidu na vývoj renální funkce u pacientů s DM2. Výsledky této studie by měly být k dispozici cca v polovině příštího roku.
Závěry
Vzhledem k výsledkům studií CREDENCE, DAPA-CKD a EMPA-KIDNEY by měly být inhibitory SGLT2 (v ČR schválen zatím dapagliflozin) lékem volby u všech pacientů s diabetickým onemocněním ledvin a odhadovanou glomerulární filtrací 25–75 ml/min/1,73 m2 a poměrem albumin/kreatinin 200–5 000 mg/g, kteří jsou léčeni stabilní dávkou inhibitoru RAS nebo u kterých je tato léčba kontraindikována. Finerenon je nově hrazen u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin s odhadovanou glomerulární filtrací 25–60 ml/min/1,73 m2 a poměrem albumin/kreatinin ˃ 300 mg/g, kteří jsou léčeni maximálně tolerovanou dávkou inhibitoru RAS a u kterých není možná nebo vhodná léčba gliflozinem nebo jsou již léčeni maximální tolerovanou dávkou inhibitoru RAS a gliflozinem.
Inhibitory SGLT2 a finerenon mají potenciál významně zlepšit nepříznivou kardiovaskulární i renální prognózu pacientů s diabetickým onemocněním ledvin.
Literatura u autora.
prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze