Dyslipidemie, resp. hypercholesterolemie, je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů aterosklerotických vaskulárních nemocí. Nová odborná doporučení pro léčbu dyslipidemií vytvořená ve spolupráci Evropské kardiologické společnosti (ESC) a Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS) přinášejí na základě medicíny založené na důkazech další zpřísnění cílových hladin lipidogramu, kdy lékem první volby jsou statiny, k nimž je doporučováno přidat ezetimib v případě nedosažení cílových hladin LDL cholesterolu. V článku popisujeme vlastní zkušenosti s léčbou fixní kombinací rosuvastatinu a ezetimibu.
Správně vedená hypolipidemická léčba může významně ovlivnit nejen morbiditu, ale i mortalitu našich pacientů. Primárním cílem v léčbě dyslipidemie je snížení hladiny LDL cholesterolu (cílové hladiny LDL cholesterolu uvádí tabulka 1). Lékem první volby jsou statiny. Odborná doporučení nyní uvádějí ezetimib jako lék druhé volby po statinech, pokud není dosaženo cílové hladiny LDL cholesterolu (třída doporučení I). U pacientů nedosahujících cílových hladin lipidogramu při monoterapii statiny jsou relativně nově využívány též jejich fixní kombinace s ezetimibem, včetně možné kombinace ezetimibu s rosuvastatinem.
Rosuvastatin
Rosuvastatin patří mezi moderní a vysoce účinné statiny – inhibitory 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzymu A (HMG CoA), které zabraňují syntéze cholesterolu v játrech. Principem zpětné vazby vede nižší syntéza LDL cholesterolu ke zvýšení počtu LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž dochází k dalšímu poklesu hladiny LDL cholesterolu. Statiny snižují i hladinu triglyceridů, a to působením na syntézu a vychytávání lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL). Statiny mají i tzv. pleiotropní účinky nezávislé na ovlivnění lipidogramu (protizánětlivé působení, zlepšení funkce endotelu, omezení proliferace hladkých svalových buněk ve stěně cév nebo stabilizace aterosklerotických plátů a další).
Účinnost a bezpečnost rosuvastatinu byla hodnocena zejména v rozsáhlém programu GALAXY. V něm bylo zahrnuto velké množství studií, které hodnotily vliv rosuvastatinu na ovlivnění celého lipidového spektra u nejrůznějších populací a poskytly srovnání s ostatními dostupnými statiny. Tento projekt hodnotil i účinek rosuvastatinu na vývoj aterosklerotického procesu ve věnčitých a karotických tepnách a možnosti ovlivnění výskytu kardiovaskulárních příhod v dosud nestudovaných klinických situacích. Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl hodnocen v rámci projektu GALAXY v primárně preventivní studii JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Zařazeno bylo celkem 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) bez anamnézy kardio- nebo cerebrovaskulárního onemocnění a diabetu, kteří nebyli léčeni hypolipidemiky a měli vstupně nízké hladiny LDL cholesterolu < 3,4 mmol/l a zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu stanoveného ultrasenzitivní metodou. Probandi byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901), nebo rosuvastatin 20 mg denně (n = 8 901), a byli sledováni po průměrnou dobu dvou let (studie byla předčasně ukončena pro jasný prospěch z aktivní léčby). Koncentrace LDL cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie > 20 % (1 558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 % (9 302 pacientů, extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve skupině léčené rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1 000 pacientoroků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076). Studie byla předčasně ukončena pro jasné zjištění dosažení lepších výsledků v aktivně léčené skupině pacientů. Rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků léčby nebyly významné, co se týče nového výskytu nových případů nádorových onemocnění, bolesti břicha, myopatie a vyrážky. Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly infekce močových cest, nazofaryngitida, bolest zad a myalgie. Vyšší výskyt nově vzniklého diabetu 2. typu v aktivně léčené skupině byl posléze vysvětlen přítomností již preexistujících rizikových faktorů (prediabetes, obezita, metabolický syndrom) a i tito pacienti profitovali z léčby rosuvastatinem stran snížení incidence primárního cíle a tromboembolické nemoci.
Ezetimib
Ezetimib je v denní klinické praxi předepisován již řadu let. Významně snižuje koncentraci celkového a LDL cholesterolu a je velmi dobře snášen. Omezuje vstřebávání cholesterolu ve střevě přímou blokádou transportéru cholesterolu v kartáčovém lemu buněk intestinální mukózy. Zabránění vstřebávání cholesterolu enterocytem, tj. omezení nabídky cholesterolu játrům, vede k up-regulaci LDL receptorů a tím pádem i k zvýšení vychytávání LDL částic z plazmy. V metaanalýze studií provedených s ezetimibem v monoterapii u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a nefamiliární hypercholesterolemií snížil ezetimib v porovnání s placebem hladinu LDL cholesterolu o 19 % (p < 0,00001). Signifikantní snížení bylo pozorováno i v případě celkového cholesterolu o 13 % (p < 0,00001) a triglyceridů o 8 %, z druhé strany se zvýšila hladina HDL cholesterolu o 3 %.
Duální inhibice jako další možná cesta ovlivnění lipidogramu
Při terapii ezetimibem ale principem zpětné vazby dochází ke zvýšení syntézy cholesterolu v játrech, a proto je ideální kombinovat ezetimib se statinem, který zablokuje právě syntézu cholesterolu v játrech (duální inhibice). Účinnost duální inhibice byla prokázna např. ve studii EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness) s cca 3 000 nemocnými. Třetina souboru užívala pouze některý ze statinů a 2/3 kombinaci statinu s 10 mg ezetimibu. Oproti vstupnímu vyšetření došlo k průměrnému snížení LDL cholesterolu ve statinové skupině o dalších 2,7 % a při kombinační terapii statinem a ezetimibem o 25,8 %, se signifikantním poklesem koncentrací triglyceridů, non-HDL cholesterolu a apolipoproteinu B.
Průlomovou studií, jež přinesla důkazy, že další snižování LDL cholesterolu ezetimibem při současné terapii statiny, konkrétně u pacientů s anamnézou akutního koronárního syndromu, vede k dalšímu snížení kardiovaskulárního rizika, byla studie IMPROVE-IT se simvastatinem. Zařazeno bylo přes 18 tisíc pacientů, kteří byli randomizováni do dvou větví – na simvastatin 40 mg v monoterapii a kombinační léčbu 40 mg simvastatinu + 10 mg ezetimibu ve fixní kombinaci. Primárním cílovým ukazatelem studie IMPROVE-IT byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu nevedoucí k úmrtí, nefatální cévní mozkovou příhodu a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris či koronární revaskularizaci vyskytující se nejméně 30 dní po randomizaci. K manifestaci primárního cíle došlo u 32,7 % pacientů užívajících kombinační léčbu a u 34,7 % pacientů užívajících monoterapii simvastatinem (p = 0,016). Tímto statisticky významným rozdílem bylo prokázáno, že přidání ezetimibu k terapii statinem vede k dalšímu snížení kardiovaskulárního rizika, resp. kardiovaskulárních příhod. Zároveň bylo prokázáno, že snižování hladin LDL cholesterolu k hodnotám 1,3 mmol/l je prospěšné a bezpečné. Mezi sledovanými skupinami nebyl rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků.
Údaje pro podporující užití kombinace rosuvastatinu s ezetimibem
Rosuvastatin je moderní a potentní statin. Pokud z dostupných statinů vybereme do kombinace s ezetimibem právě rosuvastatin, je možné dosáhnout největších poklesů hladiny LDL cholesterolu. První významnou klinickou studií prokazující přínos kombinace hypolipidemické léčby kombinací rosuvastatinu s ezetimibem byla 6 týdnů trvající randomizovaná studie EXPLORER. Zařazeno bylo 469 pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Byl porovnáván rosuvastatin v dávce 40 mg v monoterapii s kombinací 40 mg rosuvastatinu s 10 mg ezetimibu. Cílovou hladinou LDL cholesterolu v této studii byla hladina < 2,6 mmol/l. Signifikantně více nemocných léčených kombinační terapií dosáhlo stanovené koncentrace LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l (94,0 % vs. 79,1 %; p < 0,001); obdobného rozdílu bylo dosaženo rovněž při cílové koncentraci LDL cholesterolu < 1,8 mmol/l u pacientů s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem (79,6 % vs. 35,0 %; p < 0,001). Celkově vedlo užívání kombinace 40 mg rosuvastatinu s 10 mg ezetimibu k signifikantně výraznějšímu poklesu koncentrace LDL cholesterolu, a sice o 69,8 % vs. 57,1 % (p < 0,001).
Nižší dávky rosuvastatinu byly zkoumány u 440 probandů ve studii ACTE. Jednalo se o šestitýdenní dvojitě zaslepenou studii, která hodnotila účinek přidání ezetimibu v dávce 10 mg k rosuvastatinu v dávce 5 mg nebo 10 mg v porovnání s dávkou rosuvastatinu v monoterapii zvýšené z 5 mg na 10 mg, nebo z 10 mg na 20 mg u osob se středně vysokým až vysokým kardiovaskulárním rizikem. Bylo prokázáno, že kombinace ezetimibu se statinem vedla k poklesu koncentrace LDL cholesterolu o 21 %, zatímco zvýšení dávky statinu v monoterapii vedlo ke snížení hladiny LDL cholesterolu pouze o 5,7 %. Ezetimib v kombinaci s rosuvastatinem v dávce 5 mg byl účinnější než samotný rosuvastatin navýšený na 10 mg (rozdíl 12,3 %; p < 0,001). Podobného výsledku bylo dosaženo i kombinací ezetimibu s rosuvastatinem v dávce 10 mg v porovnání s navýšením dávky rosuvastatinu na 20 mg v monoterapii (17,5 %; p < 0,001). Ve studii GRAVITY s 833 probandy vedlo podávání ezetimibu s 20 mg rosuvastatinu ke snížení hladiny LDL cholesterolu o 64 % a s 10 mg rosuvastatinu ke snížení o 60 %. Obě kombinace byly signifikantně účinnější než kombinace ezetimibu se simvastatinem v dávce 40 nebo 80 mg (pokles LDL cholesterolu okolo 55 %). Více pacientů léčených kombinací ezetimibu s rosuvastatinem též dosáhlo cílových hladin LDL cholesterolu. Zajímavá jsou i zjištění z podávání kombinace rosuvastatinu s ezetimibem u diabetiků s dyslipidemií. Kombinační léčba v porovnání s eskalovanou monoterapií statinem vedla i k významnému snížení hladiny triglyceridů.
Rosuvastatin kombinovaný s ezetimibem byl zkoumán i v intervenčních studiích s měřením objemu aterosklerotického plátu pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS). Bylo zařazeno 51 pacientů s ischemickou chorobou srdeční indikovaných k angioplastice věnčitých tepen. Při léčbě kombinací rosuvastatinu s ezetimibem v porovnání s monoterapií rosuvastatinem došlo k signifikantně významnému rozdílu v regresi objemu koronárního plátu (-13,2 % versus -3,1 %; p = 0,05) ve prospěch kombinační léčby. Kombinační léčba vedla současně k výraznějšímu poklesu koncentrace LDL cholesterolu C (-55,8 % vs. -36,8 %; p = 0,004).
Důvody užití fixní kombinace
Je obecně známo, že compliance pacientů s léčbou klesá s počtem užívaných tablet a že je ještě horší u dyslipidemie než u arteriální hypertenze. Příkladem uveďme, že na velkém souboru pacientů s arteriální hypertenzí bylo prokázáno, že fixní antihypertenzní léková kombinace zvyšuje pravděpodobnost ztotožnění se s předepsanou farmakoterapií a dodržování dávkování léku. Při podávání fixní kombinace účinných látek setrvával na léčbě vyšší počet pacientů ve srovnání se stejnou kombinací léků podávaných jednotlivě (rozdíl 42,5 % !!!). Zároveň pacienti léčení fixní kombinací více dodržovali předepsané dávkovací schéma (rozdíl 22 %). Fixní kombinace v léčbě hypertenze je účinnější asi 1,5× než identická volná kombinace. Pacienti léčení fixními kombinacemi mají tedy lepší adherenci i perzistenci k léčbě, což celkově zlepšuje jejich compliance a tím pádem účinnost léčby.
Kazuistika
Pan JN je 57letý hypertonik s nadváhou (BMI 28 kg/m2), který se dostavil do naší ambulance na doporučení své praktické lékařky. V rodinné anamnéze byla manifestace aterosklerotických vaskulárních onemocnění u obou rodičů kolem 70. roku věku. Jeho 34letá dcera má dyslipidemii a zatím není léčena. Hypertenzi měl pacient již asi pět let a byl léčen fixní kombinací perindoprilu s amlodipinem. Hypertenze byla dobře kompenzována k hodnotám krevního tlaku pod 130/80 mm Hg. Byl celoživotní nekuřák, přiznával pravidelné pití vína a pravidelně sportoval (cyklistika, běžky). Statin neužíval, jelikož se v minulosti vyskytla údajná svědivka kůže v souvislosti s užíváním blíže neurčeného staršího statinu. Vstupní lipidogram: celkový cholesterol 7,71 mmol/l, triglyceridy 1,45 mmol/l, LDL cholesterol 4,62 mmol/l a HDL cholesterol 2,43 mmol/l. Porucha metabolizmu glycidů nebyla přítomna. Celkové kardiovaskulární riziko podle systému SCORE bylo stanoveno jako vysoké (i s ohledem na fakt, že jsme neznali počáteční hodnoty krevního tlaku před léčbou). Cílová hladina LDL cholesterolu byla 1,8 mmol/l a nižší a zároveň bylo třeba dosáhnout jejího snížení o nejméně 50 % v souladu s recentními odbornými doporučeními. Pacient byl edukován o dietních opatřeních a bylo mu doporučeno snížit konzumaci alkoholu. Do léčby bylo zavedeno 40 mg rosuvastatinu v souladu s aktuálně platnými odbornými doporučeními, kdy lékem první volby u hypercholesterolemie jsou statiny v maximálně tolerované dávce. Po 8 týdnech byl pacient pozván ke klinické kontrole s odběry. Hladina LDL cholesterolu poklesla na 2,41 mmol/l, tzn. o 48 %. Pacient udával pravidelné užívání léků a zlepšení režimových opatření. Vzhledem k nedosažení cílových hladin LDL cholesterolu byl do kombinační léčby přidán ezetimib v dávce 10 mg. Za dalších 8 týdnů poklesl LDL cholesterol na 1,85 mmol/l, tzn. o 57 %, velmi blízko k cílové hladině. Vzhledem k dobré toleranci léčby byla volná kombinace 40 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu spojena do kombinace fixní. Při další kontrole lipidogramu za 6 měsíců došlo k dalšímu poklesu LDL cholesterolu na 1,68 mmol/l, tzn. o 66 %. Léčba byla pacientem dobře snášena a podle svého udání léky nezapomínal užívat. Jeho farmakoterapie dyslipidemie a hypertenze čtyřmi účinnými látkami nakonec zahrnovala pouze 2 tablety. Lze hypotetizovat, že při volné kombinaci rosuvastatinu a ezetimibu pacient neužíval vždy obě hypolipidemika, protože průměrný potenciál snížení hladiny LDL cholesterolu kombinací 40 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu je 69,8 % a k tomuto snížení se pacient dostal až při zavedení fixní kombinace. Léčbou hypercholesterolemie došlo k významnému snížení kardiovaskulárního rizika našeho pacienta.
Závěrem
Účinnost a bezpečnost (fixní) kombinace rosuvastatinu s ezetimibem je ověřena v klinických studiích. Představuje moderní směr v léčbě dyslipidemie a je velkým pomocníkem v dosahování cílových hladin lipidogramu a snižování kardiovaskulárního rizika.
Literatura u autorky.
MUDr. Barbora Nussbaumerová, Ph.D.
Centrum preventivní kardiologie, II. interní klinika LF UK a FN v Plzni