Je nesporné, že se léčba astmatu v posledních letech zlepšila. Změnil se přístup v léčbě lehkého astmatu a současně máme řadu nových účinných biologických léčiv na těžké astma. Základem léčby je stále protizánětlivá terapie inhalačními kortikosteroidy. Předpokladem úspěchu je zvládnutí správné inhalační techniky a komplexní režimová opatření. V článku se zabýváme především dostupnou farmakoterapií.
Asthma bronchiale je heterogenní onemocnění obvykle charakterizované chronickým, hlavně eozinofilním zánětem a remodelací dýchacích cest spolu s anamnézou respiračních příznaků, jakými jsou pískoty, dušnost, tíha na hrudi nebo kašel. Příznaky jsou v čase a intenzitě měnlivé spolu s variabilní expirační obstrukcí dýchacích cest, která se může po určitém čase stát trvalou. Astma je stále nemoc, kterou nelze vyléčit, ale je možné dostat ji pod kontrolu. Špatná kontrola příznaků zvyšuje exacerbace, dokonce i pacienti s lehkým astmatem s minimem příznaků mohou mít těžké exacerbace nebo na astma zemřít. Předpokladem úspěchu léčby je nutné vytvořit partnerský vztah mezi pacientem a jeho ošetřujícím lékařem. Velký důraz je kladen na sekundární prevenci s vyloučením nebo omezením expozice rizikovým faktorům, tj. nefarmakologická léčba, resp. režimová opatření a nekouření cigaret.
Farmakoterapie astmatu
Základním pilířem léčby astmatu jsou preventivní protizánětlivá léčiva, mezi nimiž mají dominantní roli inhalační kortikosteroidy (IKS). Tíže astmatu je v současnosti určena retrospektivně podle intenzity léčby vedoucí k plné kontrole příznaků a exacerbací. Po navození plné kontroly lze opět uvažovat o snižování dávek léčiv, aby se našla minimální efektivní léčba pro daného pacienta (obvykle po 3–6 měsících). Nedaří-li se dosáhnout kontroly nad astmatem, je namístě zvýšit intenzitu léčby o jeden stupeň na pětistupňové škále podle GINA (obrázek 1). Odhadované klinicky srovnatelné denní dávky IKS pro dospělé a děti starší 12 let uvádí tabulka 1, která je rozděluje na nízké, střední a vysoké denní dávky. Přehled aktuálních dostupných IKS a jejich inhalačních systémů je přehledně shrnut v tabulce 2.
Potenciál plné kontroly může mít teoreticky až 95 % všech astmatiků. Samozřejmě pod nedostatečnou kontrolou zůstává daleko více pacientů (někdy více než 30 %). Problémem zde bývá celá řada neřešených faktorů (komorbidity astmatu, špatná inhalační technika, non-compliance). Nicméně i po odstranění všech komplikujících faktorů zbývá 3–5 % nemocných, kteří mají závažnou formu astmatu (těžké astma, TRA – therapy resistant asthma). Zde je po přesném určení fenotypu na řadě indikace biologické léčby.
1.–2. stupeň tíže astmatu podle GINA označuje lehké astma (mild asthma). Novinkou je, že při 1. stupni bychom neměli podávat samotné inhalační β2-agonisty s rychlým nástupem účinku (hlavně SABA – salbutamol či formoterol). Potvrzuje to několikaletý výzkum rizik a následků dlouhodobé léčby samotnými SABA a výskyt exacerbací včetně rizika úmrtí na astma i u mírného astmatu. Nyní se doporučuje již od 1. stupně režim s obsahem IKS. Nový přístup GINA 2019 spočívá v podávání fixní kombinace nízké dávky IKS – formoterolu podle potřeby pro 1–2. stupeň. Nízké dávky IKS jsou doporučovány až po 4. stupeň.
Ve 3. stupni (označuje se jako středně těžké astma) se nízké dávky IKS kombinují s jinými léčivy – z možných alternativ jsou upřednostňováni inhalační β2-agonisté s dlouhodobým nebo ultradlouhodobým účinkem (LABA, resp. U-LABA – dlouhodobě, tj. 12, resp. 24 hodin působící β2-agonisté). Dnes preferujeme podání (U)-LABA. Přehled aktuálně dostupných fixních dvojkombinací v ČR pro indikaci asthma bronchiale shrnuje tabulka 3.
Další změnou je, že ve všech stupních 1.–5. podle GINA se jako úlevová léčba doporučuje rovněž fixní kombinace nízké dávky IKS – formoterolu podle potřeby jako první volba, pro 3.–5. stupeň, ovšem jen pro pacienty primárně léčené kombinacemi IKS – formoterol (režimu MART), pro ostatní protizánětlivé kombinace IKS + LABA jsou úlevovou medikací SABA. Zatím jsou tato nová doporučení v ČR off-label, ale brzy má dojít ke změně včetně úhradových podmínek.
Od roku 2015 je v ČR k dispozici další možnost steroid šetřící léčby tiotropium (U-LAMA, inhalační anticholinergikum s ultradlouhodobým účinkem) v systému produkujícím jemnou mlžinu (Respimat), vyhrazené zatím pro případy, u nichž dochází k exacerbacím navzdory léčbě středně vysokými dávkami IKS + (U)-LABA. V současnosti máme k dispozici v ČR v indikaci asthma bronchiale i dvě nové fixní trojkombinace (triplety) obsahující jednak preventivně působící základní protizánětlivý lék IKS, bronchodilatačně působící β2-agonisty (LABA) a další nové U-LAMA – glykopyronium (tabulka 4).
A konečně v 5. stupni je na řadě biologická léčba, která má za cíl zlepšit kontrolu nemoci, snížit exacerbace a redukovat, eliminovat a umožnit třeba vůbec nezačínat s dlouhodobým podáváním celkových kortikosteroidů. Co je z biologické léčby dostupné? Léčba se neustále rozšiřuje a pro její nasazení je důležité poznat fenotyp onemocnění. K dispozici máme anti-IgE protilátku, anti-IL-5 či anti-IL-5R biologika, léčiva inhibující signální dráhu IL-4/IL-13 a nově i anti-TSLP biologikum.
Biologická léčba
Anti-IgE protilátka
Léčba monoklonální anti-IgE protilátkou omalizumab je indikována pro pacienty s těžkým alergickým astmatem. Lék je podáván 1–2× měsíčně v s. c. injekcích. Je k dispozici pod názvem Xolair.
Anti-IL-5
Důležitým mediátorem eozinofilniho astmatu je interleukin 5 (IL‑5). Anti-IL-5 monoklonální protilátky, které se na IL-5 vážou, znemožňují jeho vazbu na receptory. Tím neutralizují jeho účinky, a jsou proto označovány jako anti-IL-5 neutralizační protilátky Pro léčbu eozinofilního zánětu u těžkého astmatu podáváme dva léky s anti-IL-5 působením. Jsou jimi mepolizumab (Nucala), humanizovaná monoklonální protilátka s vysokou afinitou vůči IL‑5, a druhý reslizumab (Cinqaero) s podobným mechanizmem účinku.
Oba léky jsou podávány v intervalu 1 měsíce, první z nich je podáván subkutánně, druhý v intravenózní infuzi. Léčba je určena pro pacienty s těžkým eozinofilním astmatem alergického i nealergického typu.
Další podobnou možností je blokáda receptoru IL-5. K dispozici již máme benralizumab (Fasenra). Benralizumab vede k téměř úplné depleci eozinofilů v krvi během 24 hodin po první dávce. Při terapii dochází i k výraznému poklesu eozinofilů v dýchacích cestách, podává se s. c. 1× za 2 měsíce. U mepolizumabu i benralizumabu je možné domácí podávání.
Léky ovlivňující působení IL-4 a IL-13
Interleukiny 4 a 13 jsou strukturálně i funkčně podobné cytokiny, produkované podobně jako IL-5 především lymfocyty. Na rozdíl od IL-5 jsou však zapojené při vzniku eozinofilního zánětu především alergickými mechanizmy. V ČR ho používáme od roku 2022 v indikaci těžkého astmatu se zánětem typu 2, charakterizovaným zvýšeným počtem eozinofilů v krvi a/nebo zvýšením množství exhalovaného oxidu dusnatého (FENO). Dupilumab je plně humánní monoklonální protilátka proti alfa podjednotce receptoru pro interleukin 4 (IL-4), která inhibuje signální dráhu IL-4/IL-13. K dispozici je pod firemním názvem Dupixent.
Anti-TSLP
Jde o nové biologikum tezepelumab, tedy humanizovanou monoklonální protilátku, která se váže na TSLP (thymický stromální lymfopoetin) a blokuje interakci s receptorem pro TSLP.
Vzhledem ke komplexnímu působení tezepelumabu se zdá, že jeho indikace bude širší než jen u T2 high typu astmatického zánětu. V červnu 2022 byl tezepelumab schválen FDA pro použití v USA napříč fenotypy astmatu. V ČR bude k dispozici od roku 2023 pod názvem Tezspire.
Tato práce byla podpořena výzkumným programem Univerzity Karlovy Cooperatio 34 – Interní obory.
doc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D.
Klinika pneumologie 3. LF UK a FN Bulovka Praha