V rámci spektra biologických léků používaných při léčbě revmatoidní artritidy, které zásadním až revolučním způsobem změnily svým terapeutickým účinkem kvalitu života pacientů, se v posledním roce úspěšně do této různorodé a početné rodiny začlenily nové léky sarilumab a baricitinib.
Revmatoidní artritida (RA) je zánětlivé, chronické onemocnění, které se klinicky projevuje symetrickou polyartritidou s následným vznikem kloubního poškození a kloubních deformit s významnou ztrátou hybnosti. U části nemocných se mohou současně objevit mimokloubní a systémové příznaky. Klinické příznaky se většinou začínají plíživě projevovat v horizontu týdnů až měsíců. Klouby jsou oteklé, bolestivé a to jak v klidu, tak i při pohybu a palpaci, s ranní ztuhlostí, která může trvat i několik hodin od probuzení do plného rozhýbání. Korelátem v rentgenovém obrazu je pak koncentrické zúžení kloubní štěrbiny s přítomností erozí. Kolem kloubů a eventuálně i ve vnitřních orgánech vznikají u části nemocných revmatoidní uzly.
RA se vyskytuje v podstatě na celém světě, incidence onemocnění na 100 000 obyvatel se udává 10 až 50, vyšší počty jsou v zemích severní Evropy a v Americe. Prevalence je cca kolem 0,8 %. V České republice postihuje 80/100 000 obyvatel. Zhruba třikrát častěji postihuje ženy oproti mužům.
Příznaky onemocnění se nejčastěji objevují ve čtvrtém a pátém deceniu života. Onemocnění má častější rodinný výskyt u příbuzných 1. stupně, a to vzhledem k vyššímu výskytu u ženského pohlaví častěji mezi matkou a dcerou nebo ženskými sourozenci. V praxi to znamená, že RA se objeví u příbuzných 1. stupně až čtyřikrát častěji než v běžné populaci – až u 10 % nemocných séropozitivní RA se v příbuzenstvu objeví toto onemocnění.
Etiologie onemocnění není známa
Základním patologickým projevem RA je přítomnost zánětlivé tkáně uvnitř kloubu, která svým destruktivním působením vyvolává poškození hyalinní chrupavky a následně aktivací osteoklastů dochází k odbourávání přilehlé kosti se vznikem typických erozí. Ústředními buňkami v zánětu jsou T-lymfocyty, B-lymfocyty, makrofágy, neutrofilní leukocyty a synoviální fibroblasty a mediátory, mezi které patří zejména cytokiny, TNF, IL-1, IL-6 a IL-17. Tyto cytokiny vyvolávají stimulací synoviálních a dalších buněk tvorbu metaloproteináz a chemokinů, aktivaci osteoklastů, což znamená ve finálním důsledku převahu destrukčních pochodů v kloubu nad reparačními ději. Výsledkem pak je vymizení chrupavky, destrukce kosti a poškození měkkých kloubních struktur včetně pouzdra a vazů.
Diagnostika
Diagnóza RA je založená na klinickém nálezu a výsledcích paraklinických pomocných vyšetření. Předpokladem úspěšné léčby je její včasné zahájení, optimálně během několika málo týdnů od vzniku prvních příznaků. V praxi se diagnóza RA opírá o splnění klasifikačních kritérií ACR/EULAR z roku 2010.
Základem terapie RA je farmakoterapie tzv. chorobu modifikujícími léky – DMARD – syntetickými a biologickými
Současná farmakologická léčba prokazatelně dlouhodobě ovlivňuje průběh onemocnění a zpomaluje strukturální progresi onemocnění. Součástí komplexní léčby je dále ovlivnění bolesti, fyzioterapie a léčebná rehabilitace včetně balneoterapie. Neméně důležitá je také sociální a psychologická podpora. Při selhání těchto postupů se uplatňují též revmatochirurgické metody. Rozhodnutí o terapeutickém postupu vycházejí z aktivity onemocnění s přihlédnutím k dalším faktorům, jako jsou přítomné komorbidity a bezpečnost léčby. Terapeutická rozhodnutí by měla být výsledkem sdíleného rozhodování mezi lékařem specialistou – revmatologem a pacientem a měly by být respektovány pacientovy preference.
Základním cílem léčby RA je potlačení zánětlivé aktivity choroby, které je spojeno se zpomalením rentgenové progrese, zlepšením funkčních schopností a kvality života. Léčba pomocí nesteroidních antirevmatik (NSA) je z tohoto hlediska spíše jen symptomatická u R–A se využívá antiflogistický a analgetický efekt. Zcela zásadní je však podávání chorobu modifikujících antirevmatických léků.
Konvenční syntetické chorobu modifikující léky –csDMARD
Léčba csDMARD by měla být zahájena ihned po stanovení diagnózy RA. Důvodem je, že k poškození může dojít velmi rychle a toto poškození je již nevratné. Měli bychom léčit podle doporučení EULAR/ČRS – „léčba k cíli“, kdy pravidelně hodnotíme aktivitu onemocnění pomocí číselného kompozitního indexu a měníme léčbu v případě jejího nedostatečného efektu. Cílem léčby by měla být remise nebo nízká aktivita onemocnění. Cíle léčby by mělo být dosaženo co nejrychleji. Pokud se během tří měsíců nedostaví léčebný efekt, je nutná úprava terapie. Buď se do kombinace přidá glukokortikoid, nebo se provede záměna za jiný lék ze skupiny csDMARD či kombinace s jedním či více csDMARD.
Lékem první volby je metotrexát (MTX, 10–30 mg p.o. či s.c. 1x týdně), který představuje klíčový lék nejen pro iniciální léčbu. Jedná se ale též o kotevní přípravek vhodný do kombinace s dalšími csDMARD nebo originálními biologickými léky –boDMARD či biosimilárními biologickými léky – bsDMARD. U nemocných se závažnou nesnášenlivostí či kontraindikací léčby MTX může být jako lék první linie nasazen leflunomid (20 mg p.o. 1x denně ) nebo sulfasalazin (1000 mg p.o. 2–3x denně). Hydroxychlorochin (200 mg p.o. 2x denně) je v monoterapii používán pro velmi mírné formy RA a hojně se využívá v kombinacích s jinými csDMARD. Použití ostatních csDMARDs – soli zlata, cyklosporin, azathioprin se v současné době již pro léčbu RA nedoporučuje.
Terapie biologickými léky – boDMARDs, bsDMARDs a cílenými syntetickými tsDMARDs
Zahájení biologické léčby je indikováno u pacientů, u nichž selhala léčba alespoň jedním csDMARD. Cílem léčby je dosažení remise nebo stavu nízké aktivity choroby. Podávání bDMARD vychází z doporučení České revmatologické společnosti v návaznosti na doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) a Koleje amerických revmatologů (ACR). Ideálně by mělo být léčebné odpovědi dosaženo do tří měsíců, remise nebo stavu nízké aktivity choroby pak do 3–6 měsíců. Pokud se toto nestane, je doporučeno provést změnu terapie.
V současné době jsou v rámci biologických preparátů v ČR k dispozici inhibitory TNF-α, blokátory receptorů pro IL-6, antagonista receptoru pro IL-1, léky ovlivňující T-lymfocyty a B-lymfocyty a z cílených syntetických DMARD inhibitory Janusových kináz.
Léky ze skupiny inhibitorů TNF-α zahrnují monoklonální protilátky různého charakteru a jeden receptor. Strukturálně se jedná o chimerické molekuly humanizované, plně humánní a jejich upravené fragmenty. Nyní jsou v ČR používány infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol, solubilní fúzovaný etanercept, z biosimilárních je to etanercept, infliximab a adalimumab. Rituximab a abatacept ovlivňují T- lymfocyty a B-lymfocyty. Rituximab je chimérická monoklonální protilátka proti CD20. Abatacept je solubilní fúzní protein blokující vazbu kostimulačního systému CD28 a CD80/86, který je nutný pro plnou aktivaci T-lymfocytů. Abatacept je bDMARD druhé linie a je používán po selhání předchozí léčby bDMARD. Anakinra je antogonista receptoru pro IL-1, její účinek ve srovnání s ostatními bDMARD je významně slabší a prakticky se v léčbě nepoužívá.
Role IL-6 v patogenezi RA je nezpochybnitelná
Pleiotropní účinky korelují s celkovou aktivitou onemocnění. V současné době existuji dva biologické léčivé přípravky zacílené proti IL-6R, používané v klinické praxi: sarilumab a tocilizumab.
Sarilumab je lidsky IgG1 monoklonální protilátka, která se váže na membránu i na solubilní IL-6R. Sarilumab prokázal svou účinnost v řadě klinických studii v různých populacích po selhání léčby MTX.
Studie MOBILITY PART B
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost a bezpečnost sarilumabu u pacientů s RA s neadekvátní odpovědí na MTX.
Sarilumab v obou dávkách byl signifikantně účinnější než placebo z hlediska všech tří primárních sledovaných ukazatelů. Při terapii sarilumabem v porovnání s placebem se signifikantně snížilo jak skóre eroze, tak skóre zúžení kloubní štěrbiny, sarilumab také snižoval frekvenci a závažnost strukturální progrese. Sarilumab v obou dávkách byl signifikantně účinnější než placebo také z hlediska změn skóre PtGA, SF-36 ve 24. týdnu a v 52. týdnu, stejně tak i s ohledem na ovlivnění intenzity bolesti na VAS škále. Podskupiny léčené sarilumabem vykazovaly zlepšení příznaků a symptomů RA (podle ACR20 / 50/70), fyzické funkce (HAQ-DI) a snížení strukturální progrese kloubů (mTSS) bez ohledu na trvání onemocnění.
Studie TARGET
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost a bezpečnost sarilumabu v kombinaci s csDMARD u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory TNF-α, nebo jejich nesnášenlivostí. Léčba sarilumabem v obou dávkách vedla k signifikantně vyššímu podílu odpovědi ACR 20 ve 24. týdnu léčby v porovnání s placebem. Míru odpovědi ACR 20 po léčbě sarilumabem neovlivnil počet předchozích linií anti-TNF léčby, ACR 20 byla pouze numericky vyšší ve skupině s dávkou 200 mg. V parametru HAQ-DI bylo zaznamenáno signifikantně větší zlepšení u pacientů léčených oběma dávkami sarilumabu, než ve skupině placeba.
V monoterapii v porovnáni s adalimumabem u pacientů se středně a vysoce aktivní formou RA měl sarilumab lepši efekt na klinickou aktivitu a funkční schopnosti pacientů.
Studie MONARCH
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost a bezpečnost sarilumabu v monoterapii u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na léčbu MTX nebo jeho nesnášenlivostí. Tato studie ukázala významné zlepšení parametrů pacientů. Průměrné snížení skoré DAS28-ERS ve 24. týdnu bylo větší ve skupině sarilumabu, což demonstrovalo superioritu léčby sarilumabem v porovnání s adalimumabem, zlepšení ve skoré DAS28-ESR ve skupině sarilumabu v porovnání se skupinou adalimumabu bylo patrné od 12. týdne, podíl pacientů s odpověďmi ACR 20/50/70 ve 24. týdnu byl signifikantně vyšší ve skupině sarilumabu, než ve skupině adalimumabu, přičemž rozdíl byl pozorován od 8. týdne, průměrné zlepšení skoré HAQ-DI ve 24. týdnu bylo opět statisticky větší u pacientů léčených sarilumabem v porovnání s adalimumabem.
Studie EXTEND a ASCERTAIN
Inhibice IL-6 je důležitou součástí léčby pro aktivní formy RA se střední a vysokou aktivitou nemoci a představuje efektivní způsob protizánětlivé léčby. Kvůli jeho pleiotropnímu efektu je dobrou volbou, a to nejen u pacientů s artritickým syndromem, ale i při přítomnosti významných systémových příznaků. Účinek je vyvážen přijatelnou bezpečnosti, takže je vhodný pro léčbu širokého spektra pacientů s RA podloženou studií EXTEND – otevřenou prodlouženou studií zaměřenou na identifikaci potenciálních nežádoucích příhod spojených s dlouhodobým užíváním sarilumabu (s DMARD/MTX nebo bez nich) a na hodnocení dlouhodobé účinnosti, a studií ASCERTAIN, 24týdenní randomizovanou, dvojitě zaslepenou studií porovnávající bezpečnost sarilumabu a intravenózního tocilizumabu.
Nejčastější nežádoucí účinky léčby: neutropenie, zvýšená ALT, erytém v místě vpichu, infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest. Nejčastěji pozorovanými závažnými infekcemi byly pneumonie a celulitida, oportunní infekce, u několika pacientů byla pozorována reaktivace tuberkulózy. Výskyt malignit byl u sarilumabu zaznamenán u tří pacientů ve studii MOBILITY, u jednoho pacienta ve studii TARGET a dvou pacientů v placebo skupině.
Zahájení léčby přípravkem sarilumab se nedoporučuje u pacientů s nízkým počtem neutrofilů, s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 2x 109/l, s počtem trombocytů nižším než 150x 103/µl a s ALT nebo AST > 1,5x horní hranice normálu.
Doporučená dávka 200 mg subkutánní injekce jednou za dva týdny. Monitorování léčby: hladiny ALT a AST: 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a poté každé tři měsíce. Počet neutrofilů: 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a poté podle klinického úsudku. Počet trombocytů: 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a poté podle klinického úsudku.
Z inhibitorů JAK kináz jsou v tuto chvíli k použití dva preparáty, které se užívají perorálně – tofacitinib a baricitinib
Baricitinib patří do skupiny inhibitorů Janusových kináz (JAK), které jsou novou skupinou cílených syntetických chorobu modifikujících antirevmatik. Janusovy kinázy jsou enzymy, které přenášejí intracelulární signály z receptorů na povrchu buňky pro řadu cytokinů a růstových faktorů, účastnících se hematopoezy, zánětlivých a imunitních funkcí. V intracelulární signální dráze JAK fosforylují a aktivují snímače signálů a aktivátory transkripce (STAT), které aktivují expresi genů v buňce. Baricitinib moduluje tyto signální dráhy částečnou inhibicí enzymatické aktivity JAK1 a JAK2 a tím snižuje fosforylaci a aktivaci STAT.
Baricitinib je perorální, selektivní reverzibilní inhibitor JAK1 a JAK2, nižší potence pro JAK3 nebo TYK2. Výsledkem této inhibice je imunomodulace ve smyslu snížení produkce prozánětlivých cytokinů IL-2, IL-6, IL-12, IL-23, gama-interferonu a GM-CSF, jež se účastní patogeneze RA.
Účinnost a bezpečnost přípravku baricitinib byly hodnoceny ve čtyřech randomizovaných dvojitě zaslepených multicentrických studiích fáze III, a to u pacientů léčebně naivních, pacientů po selhání léčby MTX, konvenčními DMARD a biologickými DMARD. Všichni pacienti, kteří dokončili účast v těchto studiích, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé následné rozšířené studie s pokračující léčbou v trvání až čtyř let. Ve všech studiích měli pacienti léčení baricitinibem 4 mg jednou denně ve 12 týdnech statisticky významně lepší odpověď ACR20, ACR50 a ACR70 v porovnání s placebem, MTX nebo adalimumabem. Rovněž byla prokázána superiorita baricitinibu vůči adalimumabu ve 12. týdnu podle skóre ACR 20 a poklesu DAS28-hsCRP.
Doba do nástupu účinku byla rychlá ve všech ukazatelích s významně lepší odpovědí pozorovanou již v prvním týdnu léčby. Byly pozorovány případy nepřetržité a dlouhodobé odpovědi, s odpověďmi ACR20/50/70 zachovanými po dobu alespoň dvou let, včetně dlouhodobé následné rozšířené studie. Léčba baricitinibem (přípravkem Olumiant) 4 mg samotným nebo v kombinaci s cDMARD vedla v porovnání s placebem nebo s monoterapií MTX k významnému zlepšení u všech jednotlivých složek ACR: bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem a lékařem, HAQ-DI (hodnocení fyzických schopností), hodnocení bolesti a CRP. Léčba přípravkem Olumiant 4 mg měla za následek i statisticky významnou inhibici progrese strukturálního poškození kloubů. Vyšší výskyt remise v porovnání s placebem byl pozorován již ve 4. týdnu. Při zahrnutí údajů z dlouhodobé následné rozšířené studie byly remise a nízká aktivita onemocnění zachovány po dobu alespoň dvou let.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u ≥ 2 % pacientů léčených přípravkem Olumiant v monoterapii nebo v kombinaci s konvenčními syntetickými DMARD byly zvýšený LDL cholesterol (33,6 %), infekce horních cest dýchacích (14,7 %) a nauzea (2,8 %). Mezi infekcemi hlášenými při léčbě přípravkem Olumiant byl herpes zoster a pneumonie
Kontraindikací podávání je gravidita a léčba se nemá zahájit u pacientů s absolutním počtem lymfocytů (ALC) nižším než 0,5x 109 buněk/l s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 1x 109 buněk/l nebo u pacientů, jejichž hodnota hemoglobinu je nižší než 8 g/dl.
Baricitinib představuje generaci cíleně působících syntetických chorobu modifikujících léků pro léčbu RA, u kterých byl prokázán významný a rychle nastupující efekt na snížení aktivity klinických projevů při akceptovatelném bezpečnostním profilu. Podávání baricitnibu je jednoduché, stačí užívat jednu tabletu denně. Nástup účinku je velmi rychlý. Pacienti často hlásí zlepšení již po prvním týdnu léčby.
V současné době probíhají klinická hodnocení dalších léků ze skupiny inhibitorů JAK kináz (upadacitinib, filgotinib, peficitinib) a výsledky ukáží, zda rozšíří v běžné klinické praxi skupinu tsDMARD v rámci léčby pacientů s revmatoidní artritidou.
MUDr. Petr Kopsa
Klinika revmatologie a rehabilitace 3.LF UK a TN v Praze