Esenciální arteriální hypertenze je v populaci vysoce prevalentní onemocnění vyžadující efektivní farmakologickou léčbu. Vedle antihypertenziv první linie je možné terapeuticky využívat i jiná antihypertenziva, včetně centrálně působících. V předloženém textu jsou pojednány základní vlastnosti převážně imidazolinového agonisty, rilmenidinu, s dokumentací jeho klinické účinnosti a bezpečnosti a s jeho postavením v nabízené paletě antihypertenziv.
Mezi centrálně řízeným aktivovaným sympatickým nervovým systémem (SNS) a hypertenzí je patogeneticky i klinicky zřejmá úzká souvislost. Mimoto aktivace SNS je rovněž významným faktorem pro rozvoj srdečního selhání a neméně důležitou roli sehrává např. i v patofyziologii metabolického syndromu. Obecněji řečeno, aktivace sympatiku, projevující se zvýšením srdeční frekvence a/nebo hladin katecholaminů v plazmě, mezi jinými determinuje rozvoj hypertenze, a je tedy nazírána i jako vhodný cíl farmakologické léčby.
SNS úzce kooperuje i s jinými regulačními mechanizmy, včetně systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS). Odhaduje se, že až 30 % pacientů s esenciální arteriální hypertenzí má primární neurogenní stimul přispívající k jejich hypertenzi1.
Centrálně působící antihypertenziva (alfa-methyldopa, klonidin, guanfacin, guanabenz, moxonidin či rilmenidin) stimulují centrální vazomotorické presynapticky lokalizované α2 adrenergní receptory v nucleus tractus solitarii, v důsledku čehož klesá tonus sympatiku napříč kardiovaskulárním systémem. Kromě zmíněných adrenoceptorů se zde uplatňuje rovněž zvýšená aktivita imidazolinových I1 receptorů. Důsledkem je pak pokles periferní vaskulární rezistence i systolického/diastolického krevního tlaku (TK). Navzdory vazodilatačnímu účinku látek této třídy obvykle nedochází k rozvoji reflexní tachykardie, ba dokonce může být srdeční frekvence v průběhu léčby poněkud snížena. Srdeční výdej a průtok krve ledvinami obvykle zástupci centrálních antihypertenziv neovlivňují2. Současně však potlačují tvorbu a aktivitu plazmatického reninu a v některých případech mohou působit natrium retenčně2.
K farmakologii rilmenidinu
Rilmenidin společně s moxonidinem jsou spíše než agonisté α2 adrenergních receptorů souborně označovány jako agonisté imidazolinových receptorů s cílem odlišit jejich farmakologické účinky v rámci centrálně působících antihypertenziv.
Selektivní vazba rilmenidinu na I1 imidazolinové receptory v laterálním retikulárním jádru mozkového kmene vede ke snížení systémového tonu sympatiku. Zdá se, že rilmenidin uplatňuje svůj antihypertenzní účinek především prostřednictvím snížení celkové periferní rezistence zprostředkované snížením aktivity sympatiku. Sympatoinhibice na úrovni ledvin a přímý účinek prostřednictvím selektivní vazby na renální receptory I1 nicméně vedou k inhibici antiportu Na+/H+ v proximálním tubulu. Renální účinky rilmenidinu tak vedou ke snížení retence sodíku a vody, což přispívá k setrvalé kontrole TK3. Rilmenidin kromě uvedeného nepatrně zvyšuje tonus parasympatiku, což může být příčinou i vysvětlením jeho schopnosti nezvyšovat srdeční frekvenci při snižování TK4.
Stran farmakokinetických vlastností rilmenidinu lze říci, že se výrazně odlišuje od mechanizmu účinku blízkého moxonidinu. Po perorálním podání se vstřebává prakticky ze 100 % (vs. 80–90 % u moxonidinu) s dosažením maximální plazmatické koncentrace (Tmax) za 1,7 h (vs. 0,5–3,0 h). Obě látky se vážou jen nepatrně na bílkoviny plazmy (10–11 % vs. 5,8–7,9 %), avšak výrazně se liší hodnotami svých distribučních objemů (Vd) – 315–325 vs. 3,0 l/kg. Rilmenidin má rovněž výrazně delší biologický poločas, a sice 8,5 h vs. 2–3 h. Prakticky shodně jsou pak vylučovány ledvinami – 52–93 % vs. 50–75 %, přičemž pouze rilmenidin je dialyzovatelný2.
Klinické zkušenosti
Četné studie prokázaly, že perorálně podávaný rilmenidin (1–2 mg/ den) samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy, je účinný a dobře snášen při léčbě mírné až středně těžké hypertenze. Zdá se, že nejpříznivější poměr účinnosti ke snášenlivosti poskytuje denní dávka 1 mg3.
Versus placebo
V rámci multicentrické klinické studie byla zjišťována účinnost rilmenidinu oproti placebu u 126 osob s mírnou nebo středně těžkou hypertenzí. Snížení krevního tlaku rilmenidinem bylo při hodnocení ve 4. týdnu léčby signifikantní v obou skupinách hypertoniků. Cílové hodnoty TK pod 160/90 mm Hg bylo dosaženo u 61 % nemocných, v podskupině nemocných s mírnou hypertenzí u 84 %5.
Versus diuretika
Ve studii zahrnující 244 pacientů s mírnou až střední hypertenzí byl rilmenidin srovnáván s hydrochlorothiazidem po dobu 8 týdnů. Obě antihypertenziva byla srovnatelně účinná s dosažením cílové hodnoty diastolického tlaku do 90 mm Hg u 57 % subjektů6. Uvedené výsledky byly následně potvrzeny i v další studii čítající 88 seniorů11.
Versus betablokátory
Rilmenidin v denní dávce 1–2 mg byl srovnáván s atenololem 50 až 100 mg/den u 90 hypertoniků s mírnou až středně těžkou hypertenzí. TK s hodnotou do 160/90 mm Hg bylo po 12 týdnech dosaženo u 64 % nemocných léčených rilmenidinem a 63 % při volbě atenololu. Poněkud méně pacientů v rilmenidinovém rameni studie vyžadovalo přidání dalšího antihypertenziva (12 % vs. 16 %) z důvodu nedostatečné kontroly TK8.
Versus blokátory vápníkových kanálů
Rilmenidin v dávce 1–2 mg/den byl porovnáván oproti nifedipinu (40 mg/den) a amlodipinu (5–10 mg/den) ve dvou klinických studiích, přičemž mezi léčenými skupinami nebyl zaznamenán významný rozdíl stran dosažení adekvátní kontroly TK. V prvním srovnání (n = 56) po roce léčby došlo k poklesu dTK u rilmenidinu ze 102,7 ± 4,6 na 88,5 ± 7,1 mm Hg, u nifedipinu ze 102,7 ± 5,1 na 85,6 ± 7,9 mm Hg8. Ve druhém srovnání zahrnujícím 4měsíční sledování klesla průměrná hodnota TK ze 152/99 na 138/85 mm Hg u rilmenidinu, respektive ze 154,1/98,5 na 136,5/84,1 mm Hg u amlodipinu3.
Versus inhibitory RAAS
V rámci 8týdenní léčby byl rilmenidin (1–2 mg/den) srovnáván s kaptoprilem (50–100 mg/den) u 51 mírných až středně těžkých hypertoniků. Snížení TK bylo v obou skupinách klinicky významné, avšak bez jakkoliv významného rozdílu v účinnosti mezi oběma přístupy. Poklesu dTK pod 90 mm Hg bylo dosaženo u 79 % pacientů ve skupině s rilmenidinem10. Analogických závěrů bylo dosaženo i v jiné, avšak obdobně uspořádané 6měsíční studii3.
Bezpečnostní aspekty
Rilmenidin je oproti čistým agonistům α2 adrenoceptorů výrazně lépe snášen (zejména méně sedace či sucha v ústech), což je dáno jeho výše popsaným agonistickým ovlivněním imidazolinových I1 receptorů. Veskrze příznivý bezpečnostní profil je přitom prokazováni při dlouhodobé léčbě, o čemž svědčí nízký počet ukončení léčby pro nežádoucí příhody11. Významné je pozorování absence rebound fenoménu při náhlém vysazení léčby. Oproti čistým α2 agonistům je nespornou výhodou rilmenidinu absence retence natria (viz výše) či reflexní tachykardie pro již uvedený parasympatomimetický účinek3. Oproti mnohým antihypertenzivům je pak benefitem i jeho metabolicky neutrální profil prokazovaný u hypertoniků s komorbidním diabetes mellitus či dyslipidemií3. Některé práce nasvědčují i možnému nefroprotektivnímu účinku či zlepšení inzulinorezistence3.
Rilmenidin mezi ostatními antihypertenzivy
Centrálně působící antihypertenziva byla v minulosti široce využívána jako základ efektivně vedené antihypertenzní léčby. Dnes jsou tyto látky v léčbě voleny výrazně méně často, zejména z důvodu dostupnosti méně robustních studií prokazujících jejich účinnost ve srovnání s antihypertenzivy první linie a/nebo horšího bezpečnostního profilu. Dnes jsou v souladu s doporučením ESC/ESH i České společnosti pro hypertenzi primárně vyhrazena pro doplňkovou léčbu v případech farmakorezistentní hypertenze, kde ostatní možnosti léčby selhaly12,13. Rilmenidin lze v takovém případě podávat v léčbě esenciální arteriální hypertenze v doporučené denní dávce 1–2 mg. Kontraindikací je kromě známé přecitlivělosti na kteroukoliv z obsažených látek přípravku pouze těžká deprese a těžké selhání ledvin (eGFR < 15 ml/min) či kombinace se sultopridem, v ČR neregistrovaným.
Literatura 1–13 na vyžádání v redakci.
doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha