Hereditární angioedém je autozomálně dominantně dědičné onemocnění charakterizované opakujícími se atakami potenciálně život ohrožujících nesvědivých otoků v dermis a v submukóze. Léčbu lze rozdělit na léčbu akutních atak a na profylaxi: krátkodobou (před invazivním výkonem) či dlouhodobou (s cílem dosáhnout plnou kontrolu). Při terapii akutních atak se používá blokáda bradykininových receptorů či suplementace (přirozený či rekombinantní koncentrát C1 inhibitoru). Vysoce účinnou a bezpečnou formu dlouhodobé profylaxe představují monoklonální protilátky blokující kalikrein či podkožní podávání koncentrátu C1 inhibitoru.
Kazuistika 41leté ženy s opakovanou tvorbou otoků
Nikdo v rodině pacientky obdobnými obtížemi netrpěl. Žena nikdy vážněji nestonala. Asi od 30 let se u ní začaly objevovat otoky v oblasti rukou a nohou, a to v souvislosti s mechanickým podrážděním (např. hnětení těsta), infekcí, stresem, ale i zcela bez příčiny. Otoky nikdy nesvědily a nebyly doprovázeny změnami barvy kůže či výsevem kopřivky. Subjektivně byly spíše bolestivé pro významnou distenzi podkoží, protože dosahovaly značných rozměrů. Nebylo možné např. nosit obuv či rukavice po dobu minimálně 3 dnů.
Podávaná antihistaminika a kortikoidy byly zcela bez efektu. Otoky se nikdy nevyskytly v oblasti hlavy a krku. Jejich frekvence v době našeho prvního vyšetření byla asi 4× měsíčně. Dále pacientka udala, že byla současně vyšetřována na gastroenterologii pro opakující se záchvaty kolikovitých bolestí břicha spojených se zvracením a průjmy, které rovněž přetrvávaly asi 3 dny. Měly vždy afebrilní průběh a doposud se nezdařilo vypátrat vyvolávající příčinu. Křečovité stavy zažívacího traktu se u ní začaly objevovat již od 15. roku věku. Nejprve velmi zřídka, a proto jim nebyla věnována pozornost (uzavíráno jako gastroenteritidy), ale po porodu syna došlo ke zvýšení frekvence výskytu až na 1× měsíčně. Z těchto důvodů byla žena opakovaně endoskopována, bylo provedeno CT břicha, vše s negativním nálezem. Jedenkrát byl v průběhu záchvatu zachycen ultrazvukem otok stěny jejuna.
Žena nebyla nikdy operována a stomatologické výkony vždy proběhly bez komplikací (včetně dvou nekomplikovaných extrakcí). Při objektivním vyšetření byl zjištěn fyziologický nález. Alergologické vyšetření bylo zcela v normě, screening autoimunit taktéž. Na základě anamnézy bylo následně v rámci diferenciální diagnostiky uvažováno o angioedému indukovaném bradykininem.
Laboratorně byla následně zjištěna významně snížená hodnota C4 složky komplementu 0,06 g/l (norma 0,15–0,40) při současném snížení sérové koncentrace C1 inhibitoru 0,038 g/l (0,15–0,35). K definitivnímu potvrzení diagnózy hereditárního angioedému bylo provedeno genetické vyšetření, které prokázalo velkou deleci exonu 7 v genu pro C1 inhibitor (SERPING1). Genetickému vyšetření se v dalším kroku podrobil i její 6letý syn, u kterého byla identifikována tatáž mutace. Chlapec byl v době vyšetření zcela asymptomatický, i když sérová koncentrace C1 inhibitoru byla taktéž významně snížená. První klinickou manifestací byl až v 16 letech otoku genitálií, kdy byla obratem podána adekvátní léčba.
Charakteristika onemocnění
Hereditární angioedém (HAE) je autozomální, dominantně dědičné onemocnění s udávanou frekvencí výskytu 1 : 50 000. Charakteristická je tvorba nebolestivých, nesvědivých otoků podkoží a sliznic. Na rozdíl od otoků histaminognního původu klíčovou molekulu v patogenezi onemocnění představuje bradykinin. Původní klasifikace dělila tyto nemocné dále na typ I spojený se sníženou koncentrací C1 inhibitoru (C1-INH), II. typ s normální či zvýšenou hladinou C1-INH, který je dysfunkční, a dále nejvzácnější, heterogenní skupinu s normální hladinou i funkcí C1-INH (dříve typ III). Doposud bylo identifikováno spojení s mutací genu pro faktor XII, plazminogen, angiopoetin-1, kininogen-1, myoferlin a heparan sulfát-glukosamin 3-O-sulfotransferázu 6. Ve všech případech s autozomálně dominantním typem dědičnosti s rozdílnou penetrancí v rodinách. V současné době je doporučováno obecně rozlišovat angioedémy zprostředkované žírnými buňkami, bradykininové, vaskulárně endoteliálního původu, léky indukované a neznámého původu.
Klinické projevy
Ke klinické manifestaci onemocnění může dojít v jakémkoli věku, nejčastěji v období puberty. Spouštěcí mechanizmy pro vznik otoků představují mechanické trauma nebo úder, iatrogenně způsobené (stomatologický výkon, endoskopické vyšetření, intubace), infekce, psychické vlivy (stres), farmaka (estrogeny, ACE inhibitory).
Otoky se rozvíjejí během několika hodin, přetrvají obvykle déle než 12 hodin, často 2–3 dny a poté spontánně vymizí. Obvykle postihují podkoží v oblasti obličeje, končetin a genitálu. Jsou bělavého charakteru a nesvědí. U některých pacientů se v prodromální fázi objevuje erythema marginatum (nesvědivý kožní exantém charakterizovaný většími zarudlými kruhy se světlejšími středem, obvykle na trupu, pažích či stehnech). Postižení gastrointestinálního traktu vede k vyčerpávajícím, krutým křečovitým bolestem, které bývají provázeny zvracením a vodnatými průjmy. Otoky laryngu, uvuly, měkkého patra či jazyka mohou končit bez adekvátní pomoci úmrtím. Může se jednat také o první projev, riziko zůstává celoživotní. Vzácněji může docházet k manifestaci v dalších orgánech (CNS, urogenitální trakt, svaly, klouby apod.).
Frekvence, lokalizace a závažnost otoků jsou rozdílné nejen v rámci členů stejné rodiny, ale zcela nepředvídatelně se mění v průběhu života u samotného jedince. Nemocní s normálními hladinami i funkcí C1-INH vykazují určité rozdílnosti: pozdější manifestace, častější ataky postihující jazyk, uvulu a obličej, ženy jsou postiženy častěji a mívají závažnější projevy, obecně však bývají projevy onemocnění mírnější a s vyšší variabilitou.
Diagnostika HAE
Diagnostika je založena na kvantitativním stanovení snížené sérové koncentrace či funkční aktivity C1-INH ve dvou vzorcích se vzájemným odstupem 1–3 měsíců. Jako screeningové vyšetření je praktické využít stanovení sérové koncentrace C4 složky komplementu. Jeho normální hladina prakticky vylučuje možnost HAE I. a II. typu. K definitivní diagnóze se využívá genetické vyšetření. V případě typu HAE s normální hladinou i funkcí C1-INH se jedná o jedinou diagnostickou možnost. Vyšetření je v tomto případě indikováno u pacientů s rodinným výskytem při vyloučení histaminového původu otoku (bez odezvy na léčbu antihistaminiky a kortikosteroidy).
Současná léčba
Léčbu onemocnění lze rozdělit na léčbu akutních atak a léčbu profylaktickou. Při léčbě atak je v České republice nejčastěji podáván blokátor bradykininových receptorů (ikatibant) či koncentrát C1-inhibitoru (přirozený, získaný izolací z plazmy dárců či rekombinantní). Preventivní léčba HAE má charakter buď dlouhodobé profylaxe u významně symptomatických jedinců, nebo profylaxe krátkodobé před invazivními výkony. Krátkodobé zajištění nemocného je nejčastěji indikováno před operacemi, stomatologickými zákroky či endoskopickými vyšetřeními. Je realizováno nitrožilním podáním C1-INH před výkonem.
Hlavní úlohou dlouhodobé profylaxe HAE je dosažení plné kontroly nad onemocněním s normalizací kvality života nemocných. V její indikaci by mělo být přihlédnuto k aktivitě onemocnění, lokalizaci a závažnosti atak, kvalitě života pacienta, dostupností zdrojů lékařské péče v dané zemi a selhání optimální kontroly pouhou léčbou jednotlivých atak choroby. Všechny tyto okolnosti by měly být vždy přehodnocovány při každé návštěvě pacienta v centru, nejméně však jedenkrát ročně.
Celosvětovým trendem je upuštění od profylaxe atenuovanými androgeny či kyselinou tranexamovou pro nepříznivé spektrum nežádoucích účinků a omezenou účinnost. Podle mezinárodního doporučení World Allergy Organization (WAO) a European Academy of Allergy & Clinical Immunology (EAACI) z roku 2021 mají být v rámci první linie preferovány monoklonální protilátka proti kalikreinu (lanadelumab) podávaná podkožní cestou, perorálně podávaný inhibitor kalikreinu (berotralstat) nebo plazmatický koncentrát C1-INH (schéma 1). Ve strategii dlouhodobé profylaxe nastává posun od vysoce symptomatických nemocných ke všem nemocným k dosažení zcela bezpříznakového období.
První možností vysoce účinné a bezpečné dlouhodobé profylaxe je lanadelumab s podkožním podáváním 300 mg s. c. v úvodu 2× měsíčně s možností dalšího prodloužení intervalu podle účinnosti u pacientů nad 12 let věku. Přípravek je možné po zaučení podávat autoaplikací v domácím prostředí. Celková míra snížení četnosti atak ve studiích (HELP) se pohybovala kolem 87 %. Podíl pacientů s maximální dobou bez atak ≥ 6 měsíců činil 81,8 %, pro dobu 12 měsíců a více pak 68,9 %. Na začátku února 2023 vydala FDA rozšíření indikace i pro věkovou kategorii dětí nad 2 roky s doporučeným dávkováním 150 mg/1 ml roztoku v jednodávkovém předplněném peru v intervalu každé 4 týdny v kategorii 2–6 let a každé 2 týdny v kategorii 6–12 let. Toto schválení vycházelo ze studie SPRING, která vedla v daném dávkovacím schématu k redukci počtu záchvatů z 1,84/měsíc před léčbou na 0,8 ataky/měsíc v průběhu 52 týdnů léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly pouze reakce lokálního charakteru. I nadále údaje o podání v období gravidity a laktace nejsou dostupná. Druhou, zcela rovnocennou možností je podávání berotralstatu, perorálního inhibitoru plazmatického kalikreinu. Jeho efektivita a bezpečnost byly mimo jiné ověřeny ve studii III. fáze ApeX-2. V této multicentrické dvojitě slepé studii s použitými preventivními dávkami 100 mg a 150 mg denně byla zjištěna u nemocných, kteří dokončili 48 týdnů léčby pro dávku 150 mg/den, redukce počtu záchvatů o 67 %. Nežádoucí účinky byly hlášeny v méně než 10 % případů s nejčastějším výskytem infekcí horních cest dýchacích, průjmem a dalšími zažívacími obtížemi. Přípravek je schválen od 12 let věku.
Trojici léků určených v první linii dlouhodobé profylaxe uzavírá plazmatický koncentrát C1-inhibitoru určený k subkutánnímu podání. Je indikován u dospělých a dospívajících dětí v dávce 60 IU/kg každé 3–4 dny s možností aplikace samotným nemocným v domácím prostředí. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v multicentrické randomizované dvojitě zaslepené zkřížené a placebem kontrolované studii (studie 3001) posuzující 90 dospělých a dospívajících subjektů. Subjekty byly randomizovány do ramene s účinnou dávkou 40 IU/kg či 60 IU/kg 2× týdně po dobu 2× 16 týdnů (účinná látka a placebo). V obou případech došlo k významné redukci počtu akutních atak základního onemocnění ze 4,03 záchvatu měsíčně na 0,52 při dávce 60 IU/kg či ze 3,61 na 1,19 záchvatu měsíčně s dávkou 40 IU/kg. U dospívajících byly frekvence a charakter nežádoucích reakcí shodné s dospělou populací. Účinnost a bezpečnost podání u žen v období těhotenství a laktace potvrzují i další publikované případy.
V indikaci optimálního přípravku je vhodné přihlédnout k osobní preferenci nemocného. Subkutánní koncentrát C1-inhibitoru však představuje jedinou volbu v kategorii těhotných a kojících žen.
Organizace péče v ČR
Na konci roku 2022 bylo do registru primárních imunodeficiencí nahlášeno celkem 193 nemocných s hereditární formou. Jejich péče je soustředěna do 4 center: Fakultní nemocnice (FN) Motol, FN u sv. Anny Brno, FN Hradec Králové a FN Plzeň. V centrech probíhá podrobná a opakovaná edukace.
Pro zdárný průběh onemocnění je pro pacienta klíčové plně porozumět podstatě onemocnění a rizikům z něho vyplývajících. Každý nemocný je vybaven léčbou minimálně na dvě akutní ataky. Léčba má být zvážena u každé ataky a provedena co nejdříve od jejího počátku. Dále má pacient k dispozici individuální léčebný plán zahrnující postup v případě akutní ataky, poučení, jak má být vedena krátkodobá profylaxe před invazivními výkony (intubace, extrakce zubů, endoskopická vyšetření). Vhodný je i návod pro lékaře dalších odborností uvádějící, jak např. odlišit náhlou příhodu břišní od ataky (zjištění krevních markerů zánětu, UZ břicha).
Velmi cenné je zdůraznění, že se nejedná o alergické onemocnění, a proto antihistaminika, kortikoidy či adrenalin nejsou efektivní. V případě nezvládnutého otoku dýchacích cest je namístě intubace. Nemocní jsou vedeni, jak mají své onemocnění komunikovat se svou rodinou, přáteli, zaměstnavatelem či v případě dětí s pedagogy. Jsou motivováni k maximální zodpovědnosti sami za sebe (autoaplikace léků, vedení deníku atak, správné skladování a manipulace s léčivy, kontrola jejich exspirace, včasné doplnění zásob). S ohledem na to, že stres je velmi důležitým spouštěčem obtíží, je v případě potřeby nabízena podpora psychology a psychoterapeuty.
Neodmyslitelné je genetické poradenství umožňující diagnostiku onemocnění již z pupečníkové krve při porodu či kdykoli později. Nelze opomenout možnost zapojit se do aktivit pacientských organizací pro děti i dospělé nejen na platformě České republiky, ale i na mezinárodní úrovni.
Budoucí perspektivy
Poslední roky zaznamenaly přímo raketovou rychlostí blížící se novinky v léčbě HAE. Nejblíže běžné klinické praxi se v současné době nachází přípravek garadacimab,který je založen na inhibici FXIIa. Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie fáze III pod názvem VANGUARD zahrnovala 38 pacientů s aktivní léčbou a 25 nemocných s placebem. Dávkovací schéma obsahovalo úvodní nasycovací dávku 400 mg následovanou 200 mg aplikovanými podkožně. V průběhu následujících 6 měsíců došlo ve skupině s garadacimabem k významnému poklesu počtu atak s mediánem počtu atak 0/měsíc ve srovnání s 1,35 ataky/měsíc pro placebo.
Na trh se přibližují i další perorálně podávané preparáty: sebetralstat (inhibitor kalikreinu pro on-demand léčbu atak) či PHA121, PHA416 (blokátor bradykininových receptorů B2, pro léčbu i prevenci atak). U přípravkudonidalorsenu,který inhibuje translaci RNA genu pro prekalikrein, byla úspěšně ukončena studie fáze II a probíhá fáze III. Molekula STAR-0215 pak představuje monoklonální protilátku proti plazmatickému kalikreinu s modifikací Fc fragmentu s významným prodloužením biologického poločasu s podkožním dávkováním à 3 měsíce (ukončení fáze Ia). Na bázi malých interferujících molekul dvouvláknové RNA, které inhibují translaci kalikreinu, je založen ALN-F12(zatím probíhající preklinické studie).
Velké naděje jsou vkládány do genové terapie,která by potenciálně mohla vést k úzdravě nemocných. CRISPR/Cas9 gene editing v podobě NTLA-2002 s cílovým objektem v podobě hepatocytů, kde je dosaženo vystřižení genu pro prekalikrein, se nachází již ve fázi klinických studií, kdy bylo doposud docíleno významného snížení sérové koncentrace kalikreinu vedoucí k bezatakovému období 2,3–10,6 měsíce. Druhou možností je využití virového vektoru. Studie HAErmony-1 využívá lidský adeno-asociovaný virus sérotypu 5 (AAV5), kdy jevirový vektor nositelem sekvence přímo pro C1-INH. K infekci dochází in vivo v hepatocytech. Se slibnými výsledky tak běží studie ve fázi I/II.
Závěr
HAE představuje onemocnění, které bez léčby významným způsobem snižuje kvalitu života svých nositelů. V některých případech může vést i k úmrtí. Současná léčba HAE má být maximálně přizpůsobena potřebám pacienta tak, aby se pacient zcela přestal podřizovat svému onemocnění. Předpokladem je co nejčasnější diagnóza. Vedení léčby probíhá ve specializovaných centrech, kde je nemocný vybaven příslušnou léčbou a edukován. Na základě opakovaného přehodnocování aktivity onemocnění a kvality života nemocných je indikována dlouhodobá profylaxe tak, aby nemocní směřovali k plnohodnotnému životu bez omezení. Blízká budoucnost přinese řadu dalších slibných léčebných možností.
doc. MUDr. Pavlína Králíčková, Ph.D.
Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN v Hradci Králové