Informace o stavu hypolipidemické léčby v České republice, významu včasné intenzifikace léčby a možnostech zlepšení compliance pacientů přinesla čtvrtá část virtuální Sanofi Cardio Academy, 22. června 2022. Předsedající sympozia byla prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., vedoucí Centra kardiovaskulární prevence 1. LF UK a FTN v Praze.
Hypolipidemická léčba v ČR
Evropská kardiologická společnost (ESC) rozděluje v současnosti evropské země do čtyř kategorií podle kardiovaskulární (KV) mortality: země s nízkou, střední, vysokou a velmi vysokou úmrtností. Středoevropské země včetně ČR patří bohužel mezi země s vysokou úmrtností na KV onemocnění. Dobrou zprávou nicméně je, že celková a KV mortalita v ČR od roku 1985 klesá, ačkoli v posledních letech je tento pokles méně patrný, jak konstatovala v úvodním příspěvku sympozia prof. Cífková.
Příčiny poklesu úmrtnosti na ischemickou chorobu srdeční (ICHS) se pokusil vysvětlit statistický model IMPACT. Připomeňme, že ICHS se podílí na KV mortalitě zhruba 50 %. Z uvedeného modelu vyplynulo, že přibližně z 50–60 % se na snížení úmrtnosti na ICHS podílí ovlivnění rizikových faktorů, zatímco podíl léčby je pouze cca 40 %. V ČR činí tento poměr ze sledovaného období let 1985–2007 cca 52 % ve prospěch ovlivnění rizikových faktorů a 43 % ve prospěch léčby (graf 1). Nejvýraznějším faktorem pozitivně ovlivňujícím mortalitu na ICHS (o 40 %) je snížení cholesterolu. Dále se na tomto poklesu z 11 % podílí snížení krevního tlaku v populaci a z 8 % zanechání kouření. Z léčebných intervencí nejvíce ovlivňuje pokles KV mortality sekundární prevence po akutním infarktu myokardu (–10 %) a léčba srdečního selhání (–13 %).
Graf 1 Příčiny poklesu KV mortality v ČR v letech 1985–2007, podle modelu IMPACT (podle Bruthans J, Cífková R, Lánská V, et al. Explaining the decline in coronary heart disease mortality in the Czech Republic between 1985 and 2007. Eur J Prev Cardiol. 2014, 21(7): 229–239.)
Dlouhodobé trendy základních rizikových faktorů KV onemocnění monitorovala studie Světové zdravotnické organizace MONICA, která probíhala v letech 1985–1990. Následně pod vedením prof. Cífkové byla studie v ČR rozšířena do 9 okresů ČR a zahrnovala reprezentativní vzorek naší populace.
Z výsledků studie MONICA vyplynulo, že průměrná cholesterolemie klesla v letech 1985–2017 z 6,2 na 5,3 mmol/l. Tento pokles je zodpovědný za výše zmíněný 40% pokles úmrtí na ICHS. HDL-C za sledované období mírně poklesl u mužů (z 1,35 na 1,3 mmol/l). U žen nebyly změny v HDL cholesterolu statisticky významné (z 1,57 na 1,7 mmol/l). Pokles byl prokázán také u non HDL-C (z 4,8 na 4 mmol/l u mužů a z 4,6 na 3,6 mmol/l u žen).
Data o hypolipidemické léčbě jsou k dispozici až od čtvrtého šetření. Počet léčených hypolipidemiky vzrostl z průměrných 3,9 % v letech 1997/1998 na 12 % v období 2016/2017. Spektrum hypolipidemické léčby se přitom zásadně měnilo. Zatímco na začátku sledování dominovaly v léčbě fibráty, posledních zhruba 15 let užívají tři čtvrtiny osob s dyslipidemií statiny. Kombinovaná léčba je však využívána stále nedostatečně.
Přednášející dále prezentovala poznatky z posledního průřezového šetření studie Czech post-MONICA, které sledovalo prevalenci hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění v české populaci v letech 2015–2018. Výsledky potvrdily vysokou prevalenci dyslipidemie v ČR. Výskyt je přitom relativně vysoký již ve věkové skupině 25–34 let (u mužů 57 %, u žen 42 %), poté narůstá s věkem a nejvyšších hodnot dosahuje ve věkové skupině 56–64 let, zejména u postmenopauzálních žen (až 94 %), což je způsobeno zhoršením lipidového spektra po menopauze (obrázek 2).
Graf 2 Výskyt dyslipidemie v ČR podle věkových skupin, data ze studie Czech post-MONICA (převzato z Cífková R, Bruthans J, Wohlfahrt P, et al. Prevalence hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění v české populaci v letech 2015–2018. Studie Czech post-MONICA. Cor Vasa 2020; 62: 6–15.)
V rámci studie Czech post-MONICA byly sledovány skupiny pacientů jak v primární, tak sekundární prevenci. V případě sekundární prevence byla zjištěna průměrná hodnota LDL-C 2,7 mmol/l, což podle prof. Cífkové rozhodně není uspokojivé vzhledem k požadované cílové hodnotě pod 1,4 mmol/l.
Data z téže studie rovněž ukázala, že v případě pacientů bez manifestního KV onemocnění je v primární prevenci léčeno hypolipidemiky jen 10 %. Léčeni jsou především starší jedinci, muži, pacienti s obezitou, diabetem a hypertenzí. Cílových hodnot LDL-C pod 3 mmol/l dosahovalo ve studii pouze 64 % léčených pacientů, u neléčených to bylo jen 41 %. Co se týče hypolipidemické léčby, průzkum potvrdil, že se jen minimálně využívá kombinace léčiv.
Studie se zaměřila i na problematiku detekce familiární hypercholesterolemie (FH). Diagnostickým kritériem možné FH je celkový cholesterol nad 8 mmol/l a/nebo LDL-C nad 5 mmol/l. Tyto hodnoty byly v průběhu šetření nalezeny u 64 osob z celkového počtu více než 2 tisíc vyšetřených, přičemž alarmující je, že převážná většina z nich nebyla medikamentózně léčena. Na základě toho se dá odvodit, že v ČR může žít kolem 125 tisíc jedinců s velmi vysokými hodnotami lipidů, kteří nejsou léčeni. Pozitivním zjištěním naopak je, že počet lidí se závažnou dyslipidemií v ČR klesá. Zatímco v roce 1985 se týkala 7–8 % obyvatel, v letech 2015–2018 to bylo jen 2,4 %.
Data ze studie EUROASPIRE, do níž byli zařazeni pacienti s manifestní ICHS, potvrdila signifikantní pokles hodnot LDL-C od roku 1995, avšak ani současná průměrná hodnota 2 mmol/l neodpovídá cílovým hodnotám. Výsledky této studie přitom odpovídají i výsledkům studie Da VINCI, která sledovala v období 2017–2018 téměř 6 tisíc pacientů z 18 evropských zemí.
Jak shrnula prof. Cífková, výsledky šetření náhodně vybraného populačního vzorku v ČR ukázaly, že od roku 1985 významně klesá celkový a non-HDL-C, což přispělo k poklesu celkové a KV mortality. Dále se ovšem ukázalo, že ovlivnění dyslipidemie v primární prevenci je nedostatečné: pouze 41 % (a pouze 64 % s hyperlipoproteinemií) dosahuje LDL-C pod 3 mmol/l. Alarmující je i fakt, že 2,4 % osob se závažnou dyslipidemií nejsou léčeny. Cílových hodnot LDL-C v sekundární prevenci pak dosahuje méně než 50 % pacientů.
Včasná intenzifikace léčby je důležitá
Jak rychle dosáhnout cílových hodnot cholesterolu, informovala v další přednášce prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň.
Krátkým pohledem do historie léčby ICHS připomenula, že až do roku 1998 nebyla definována cílová hodnota celkového cholesterolu. Následně se stanovuje cílová hodnota celkového cholesterolu (pod 5 mmol/l) a LDL-C (pod 3 mmol/l) pro všechny pacienty. Od roku 2003 se využívá k posouzení rizika KV onemocnění tabulka SCORE a začínají se u pacientů s vysokým KV rizikem doporučovat nižší hodnoty cholesterolu než u pacientů se středním nebo nízkým KV rizikem. V dalších letech se nadále snižuje cílová hodnota LDL-C, a to až k velmi ambiciózním hodnotám. V roce 2019 byla cílová hodnota LDL-C u pacientů s vysokým KV rizikem pod 1,8 mmol/l a u pacientů s velmi vysokým KV rizikem pod 1,4 mmol/l. Zároveň je třeba dosáhnout minimálně 50% poklesu ve srovnání s hodnotou LDL-C před léčbou. U pacientů s extrémním rizikem, tj. se dvěma KV příhodami během 2 let, má být cílová hodnota LDL-C dokonce pod 1 mmol/l.
V managementu dyslipidemie se vychází z Doporučení ESC/EAS z roku 2019, která zdůrazňují včasné zahájení léčby a její rychlou intenzifikaci. Následná doporučení ESC pro KV prevenci v klinické praxi z roku 2021 však uvádějí jinou taktiku v dosahování cílových hodnot cholesterolu (postupné snižování LDL-C), za což jsou mnohými odborníky kritizována. Guidelines nicméně přinášejí nové tabulky pro stanovení KV rizika (SCORE 2 a SCORE 2 OP), která zahrnují i rizika pro generaci nad 75 let, stejně jako rizika fatální i nefatální KV příhody. KV riziko se zde přepočítává podle věkových skupin. Nově se doporučuje stanovovat non-HDL-C, nikoli cholesterol celkový.
Hlavní principy hypolipidemické léčby
Klíčovým krokem v redukci KV rizika je snižování LDL-C, přičemž platí principy „čím níže, tím lépe“ a „čím dříve, tím lépe“. Prof. Rosolová zdůraznila, že intenzivní hypolipidemická terapie by měla být zahájena s ohledem na výši KV rizika, nikoli na jeho příčiny. Včasná léčba má zásadní význam u jedinců s familiární hypercholesterolemií, u nichž dochází velmi brzy ke kumulaci LDL-C a aterosklerotickému postižení cév. Zahájení léčby nízkými dávkami statinů již v dětském věku může významně oddálit výskyt manifestní KV příhody.
Lékem první volby jsou statiny, které mají největší úroveň důkazů. Metaanalýza statinových studií CTT, která zahrnovala více než 170 000 léčených pacientů, ukázala, že pokles LDL-C o 1 mmol/l snižuje:
- riziko pro velké koronární příhody o 23 %,
- koronární mortalitu o 20 %,
- riziko CMP o 17 %,
- celkovou mortalitu o 10 %.
Uvedená ESC/EAS guidelines z roku 2019 aktualizují postup pro snižování LDL-C následovně: při nedosažení cíle léčby pomocí maximální dávky statinů se doporučuje přidat ezetimib, dále pak pacientům v sekundární prevenci či ve velmi vysokém KV riziku inhibitory PCSK9. Podrobněji to včetně úrovně důkazů ukazuje tabulka 1.
Tabulka 1 Doporučený postup pro snižování LDL-C, podle ESC/EAS guidelines z roku 2019 (podle Mach F, Baignet C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41(1): 111–188.)
Intenzivní statinová léčba je doporučena zejména pacientům ve velmi vysokém KV riziku, kteří mají akutní koronární syndrom (AKS), a to co nejdříve po provedení angioplastiky. Jak vysvětlila prof. Rosolová, pokud je již pacient léčen statiny, dávka by se měla zvýšit. Při nedosažení cílové hodnoty 4–6 týdnů po AKS se doporučuje přidat ezetimib. Pokud ani na této dvojkombinaci nedojde k dosažní cílové hodnoty, měl by se přidat PCSK9i. Guidelines uvádějí i alternativu nasazení PCSK9 již během hospitalizace po AKS – současné úhradové podmínky to však zatím neumožňují. Časový harmonogram hypolipidemické léčby shrnuje obrázek 1.
Obrázek 1 Časový harmonogram podle ESC guidelines z roku 2019 pro management dyslipidemie (podleMach F, Baignet C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41(1): 111–188.)
Praktickou novinkou v oblasti PCSK9i je možnost podávání alirokumabu formou předplněného pera 1× měsíčně. Multicentrická randomizovaná studie SYDNEY z roku 2020 hodnotila efekt a toleranci alirokumabu podávaného měsíčně v dávce 2 ml (300 mg) formou jednorázové injekce. Výsledky potvrdily srovnatelný efekt s alirokumabem v dávce 1 ml 2× měsíčně. Snížení LDL-C až o 66 % zůstávalo této studii zachováno až do 16. týdne sledování. Pacienti navíc udávali, že jsou s aplikací formou měsíčního předplněného pera (Praluent) velmi spokojeni.
Studie EUROASPIRE ukázala na nedostatky v léčbě
V závěru svého příspěvku se prof. Rosolová vrátila k již zmíněnému klinickému hodnocení EUROASPIRE a upozornila, že ve sledovaném období 2016–2017 byla cílová hodnota LDL-C pod 1,8, přičemž tohoto cíle dosáhlo jen 48 % pacientů s chronickou ICHS. Z české analýzy pak vyplynulo, že pokud by pacienti byli na maximální dávce statinu, došlo by k dalšímu snížení LDL-C o 6 %. Pokud by se přidal navíc ezetimib, pacienti by dosáhli průměrné hodnoty 1,5 mmol/l, což by splňovalo kritéria (tehdejších) doporučených postupů. Na kombinované terapii by dosáhlo cílové hodnoty 73 % a pouze 30 % by potřebovalo PCSK9i. Z uvedeného vyplývá, že i pacienti s nejvyšším KV rizikem jsou podléčeni.
Analýza EUROASPIRE 5 rovněž ukázala, že intenzivní léčba statiny byla využita v evropských zemích jen u 50 % pacientů, navíc po propuštění z hospitalizace byla u 21 % léčba redukována či vysazena pro intoleranci. Intolerance se přitom nadhodnocuje – často nemusí jít o skutečnou statinovou intoleranci. Podle prof. Rosolové představují výsledky studie špatný obraz toho, jak se zachází s hypolipidemickou terapií.
Jak prof. Rosolová shrnula, v dosahování cílových hodnot LDL-C existuje stále velká rezerva u pacientů ve velmi vysokém KV riziku. Lékaři by měli překonat inercii v léčbě hypercholesterolemie, více využívat kombinovanou terapii hypolipidemiky a indikovat více pacientů s AKS k léčbě inhibitory PCSK9.
Jak zlepšit compliance pacientů na hypolipidemické léčbě
Poslední příspěvek na téma compliance pacientů přednesl prof. MUDr. Pavel Kraml, Ph.D., z Centra pro výzkum diabetu, metabolizmu a výživy Interní kliniky 3. LF UK a FNKV Praha. Jak v úvodu konstatoval, k dispozici můžeme mít široké portfolio moderních léků pro snížení hyperlipidemie a rizikových KV faktorů, avšak při nedostatečné compliance pacientů je snaha odborníků marná. Zlepšit compliance je přitom možné za pomoci vícero faktorů: zjednodušením léčebného režimu, zlepšením komunikace s pacientem, díky němuž lze předcházet nedorozuměním, a rovněž vyhodnocováním pacientovy adherence.
Zjednodušit léčebný režim mohou léky s delším plazmatickým poločasem, kombinovaná léčiva, podávání léků přizpůsobené pacientově režimu i organizace léčby, například s využitím krabiček či digitálních aplikací.
Při poskytování informací je potřeba dbát na jejich srozumitelnost přizpůsobenou pacientovým kognitivním schopnostem i vzdělání. Instrukce by měly být ušité na míru, nikoli pouze obecné. Vhodné je poskytovat různé tištěné materiály a případně zainteresovat rodinné příslušníky. Doporučuje se sdělovat maximálně 3–4 hlavní instrukce během jedné návštěvy a důležité informace opakovat.
Pacientův postoj k léčbě lze ovlivnit vhodnou edukací. Za pomoci tabulek SCORE2 může lékař vysvětlit komplexnost a závažnost KV rizika v desetileté perspektivě. Pacienta je třeba poučit o možnostech snížení KV rizika za pomoci dietních opatření, režimu a medikace. Výši rizika lze ilustrovat též na tabulkách cévního věku. Lékař by dále měl pacientovi poskytnout telefonický, případně e-mailový kontakt a vyžádat si eventuálně kontakt na rodinné příslušníky.
Adherenci lze vyhodnocovat pomocí selfmonitoringu, například počítáním tablet či prázdných balení, měřením hladin léků či pomocí dotazníků. Ty pokládají cílené dotazy, jako: Zapomenete si někdy vzít léky? Máte pocit, že předepsané léky jsou zbytečné? Vysazujete léky, když se cítíte lépe?
Alirokumab v méně časté a vyšší dávce
Studie ODYSSEY CHOICE I publikovaná v roce 2016 zjišťovala, jaký efekt má zjednodušení léčby alirokumabem v dávce 300 mg 1× za 4 týdny, respektive kolik pacientů s hypercholesterolemií dosáhne cílových hodnot LDL-C. Jednalo se o randomizovanou dvojitě zaslepenou studii, při níž byl porovnáván efekt alirokumabu 300 mg 1× měsíčně nebo alirokumabu 75 mg 2× měsíčně proti placebu. U pacientů léčených alirokumabem 300 mg bez statinu došlo v 24. týdnu ke snížení LDL-C o 52 % a bylo dosaženo hodnoty 1,7 mmol/l. U pacientů s alirokumabem + statinem pak došlo ke snížení LDL-C o 59 % na hodnotu 1,2 mmol/l.
Výsledky studie potvrdily dosažení terapeutického cíle (podle stupně rizika) u 78,9 % pacientů ve skupině alirokumab 300 mg bez statinu a u 85 % ve skupině alirokumab 300 mg + statin.
Kazuistiky
Na závěr prof. Kraml demonstroval efekt hypolipidemické léčby alirokumabem na dvou klinických případech.
Kazuistika 1: Pacientka nar. 1955, kuřačka, s familiární hypecholesterolemií, ICHS a hypertenzí, v sekundární prevenci, po bypassu, opakovaně angioplastika pro nemoc tří tepen. V anamnéze karcinom mammy, užívá Anaprex. Z dalších léků Orgametril, Zenon, Godasal, Trombex, Tolucombi, Monotab, Kapidin, Betaloc, Nolpaza. V laboratoři při příjmu LDL-C 3,6; cholesterol 5,8. Nasazen Praluent 75 mg/2 týdny. Po 3 měsících pokles LDL-C o 55 % na 1,6 mmol/l, nedosaženo však cílové hodnoty. Pacientka převedena na Praluent 300 mg/měsíc, po dalších 3 měsících pokles LDL-C na hodnotu 0,9 mmol/l (o 75 %). Pacientka léčbu dobře snáší, cílové hodnoty LDL-C přetrvávají.
Kazuistika 2: Pacientka nar. 1943, s ICHS, hypertenzí, v sekundární prevenci, nemoc dvou tepen, po opakované PCI s implantací stentů. Při vstupním vyšetření zjištěny jen mírně zvýšené hodnoty cholesterolu (4,3 mmol/l) a LDL-C (2,8 mmol/l). Pacientka netoleruje statiny, i při nízkých dávkách udává těžké myalgie. Podobně po ezetimibu nauzea. Užívá Anopyrin, Trombex, Prestance, Indapamid, Nolpaza. Z důvodu sekundární prevence nasazen Praluent 75 mg/2 týdny. Po 3 měsících pokles LDL-C o 38 % na hodnotu 1,7 mmol/l. Následně podáván Praluent 150 mg/2 týdny. Po 3 měsících pokles LDL-C o 44 % na hodnotu 1,5 mmol/l. Po dalším navýšení dávky Praluentu na 300 mg/4 týdny dosaženo cílové hodnoty LDL-C 1,26 mmol/l a požadované snížení o 55 % z původní hodnoty.
Podávání alirokumabu s prodlouženým účinkem je tak podle prof. Kramla vhodnou alternativou, jak účinně dosáhnout cílů v primární i sekundární prevenci. K pacientům je nicméně třeba přistupovat individuálně a patřičně je edukovat jak o vhodném režimu, tak významu medikamentózní léčby.
MUDr. Andrea Skálová