Metastatický karcinom prostaty je nevyléčitelné onemocnění, přesto u řady pacientů s chronickým průběhem. Androgen deprivační terapie (ADT), ať už chirurgická, kdy provedeme orchiektomii, nebo farmakologická s využitím agonistů nebo antagonistů luteizační hormon uvolňujícího hormonu, je základním přístupem k léčbě metastatického karcinomu prostaty. Má však i své nežádoucí účinky, které zahrnují zejména sexuální dysfunkci, flusch, kardiovaskulární onemocnění, diabetes, zhoršení kognitivních funkcí či snížení minerální kostní denzity. Ačkoli bylo použití intermitentní ADT spojeno s mírně lepším profilem vedlejších účinků a kvalitou života ve srovnání s kontinuální ADT, obecně se u metastatického karcinomu prostaty intermitentní aplikace nedoporučuje.
V rámci rozhodovacího procesu je pro léčbu metastatického hormonálně senzitivního karcinomu (mHSPC) prostaty důležitá informace o rozsahu metastatického postižení. Tzv. velkoobjemové onemocnění (přítomnost viscerálních metastáz a/nebo ≥ 4 kostních metastáz s ≥ 1 metastázou nezahrnující axiální skelet nebo pánev) nebo vysoce rizikové onemocnění (definováno jako přítomnost ≥ 2 z následujících: Gleasonovo skóre ≥ 8, ≥ 3 kostní léze nebo přítomnost měřitelných viscerálních metastáz) představuje prognosticky horší skupinu nemocných.
Naopak u pacientů rozsahem metastáz nesplňujících výše uvedené definice hovoříme o chorobě s malým (nízkým) objemem. S velkým objemem choroby přichází většinou nemocní s nově (synchronním) diagnostikovaným nádorovým onemocněním. U mužů s metachronním (rekurentním) metastatickým karcinomem prostaty se díky pravidelným kontrolám po lokální léčbě setkáváme spíše s metastatickým postižením menšího rozsahu. Zlatý standard pro léčbu mHSPC dnes představují tzv. doublety, což je kombinace androgen deprivační terapie v kombinaci s inhibitory signalizace androgenních receptorů nové generace (abirateron acetát, apalutamid, enzalutamid) nebo s chemoterapií (docetaxel). Výsledky jejich využití nejen v rámci klinických studií ale zejména z běžné praxe ukázaly, ze doublety byly lepší než samotná ADT ve zlepšení doby do progrese a prodloužení života takto léčených nemocných.
Klinické studie u pacientů s mHSPC
Dvě otevřené randomizované klinické studie CHAARTED a STAMPEDE poukázaly na klinický přínos přidání cytostatika docetaxelu k ADT u pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty. Bylo prokázáno, že použití docetaxelu zlepšilo celkové přežití (OS) u pacientů s mHSPC, zejména u mužů s velkoobjemovým onemocněním, tj. přítomností viscerálních metastáz a/nebo ≥ 4 kostních metastáz s ≥ 1 metastázou nezahrnující axiální skelet nebo pánev. Ve všech studiích byla ale kombinace docetaxelu a ADT spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků stupně 3 nebo vyšší, sestávající hlavně z neutropenie a neuropatie. Nejen přidání chemoterapie, ale také využití nové generace antiandrogenů v kombinaci s ADT významně ovlivňuje přežití nemocných s mHSPC. Bylo prokázáno, že přidání abirateronu k ADT ve studii LATITUDE u pacientů s nově diagnostikovaným vysoce rizikovým mHSPC (definovaným jako přítomnost ≥ 2 z následujících: Gleasonovo skóre ≥ 8, ≥ 3 kostní léze nebo přítomnost měřitelných viscerálních metastáz) zlepšuje OS (HR 0,66) a také kvalitu života (QoL). Přidáním abirateronu byl prokázán konzistentní přínos, pokud jde o zmírnění bolestí, únavy, symptomů souvisejících s nádorem prostaty a zlepšení celkové QoL související se zdravím.
Klinické studie s využitím nové generace antiandrogenů apalutamidu a enzalutamidu léčily v rámci svých protokolů nemocné bez ohledu na rozsah metastatického postižení. Studie TITAN zkoumala použití apalutamidu v podmínkách mHSPC a randomizovala pacienty k léčbě ADT s apalutamidem nebo bez něj. Z těchto pacientů bylo 10,7 % dříve léčeno docetaxelem a většina z nich měla onemocnění s vysokým objemem (62,7 %) podle kritérií CHAARTED.
Apalutamid prokázal přínos ve všech analyzovaných podskupinách včetně objemu onemocnění – jak v podskupině s vysokým objemem, tak v podskupině s malým objemem. Frekvence nežádoucích účinků stupně ≥ 3 byla v obou skupinách obdobná, přičemž vyrážka byla častější komplikací u pacientů v rameni s apalutamidem.
Enzalutamid v kombinaci s ADT v léčbě metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty prokázal přínos v prodloužení celkového přežití ve studii fáze III ARCHES. Pacienti léčení enzalutamidem plus ADT měli 34% snížení rizika úmrtí oproti placebu plus ADT (HR 0,66). Mediánu OS pro enzalutamid plus ADT nebylo dosaženo. Přínos přežití při časném užívání enzalutamidu plus ADT byl obecně konzistentní pro většinu pacientů s různým objemem. Také byla oddálena doba do radiologické progrese choroby, do vzniku kastrační rezistence, do následné protinádorové terapie a do vzniku kostních komplikací. V rámci hodnocení nebyly prokázány žádné nové bezpečnostní signály. To ukazuje na fakt, že dlouhodobější použití enzalutamidu je dobře tolerováno a není spojeno s jakýmikoli novými obavami o toxicitu, což je jedna z klíčových úvah pro klinika při výběru systémové léčby pro pacienty s pokročilým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty. Enzalutamid plus ADT tedy představuje účinnou a dobře tolerovanou terapeutickou možnost pro pacienty s mHSPC.
Ve studii ENZAMET s enzalutamidem, kde část nemocných byla předléčena docetaxelem, bylo 52 % zařazených považováno za pacienty s vysokým objemem onemocnění. Enzalutamid v kombinaci s kastrační terapií ve srovnání s aktivním komparátorem (nesteroidní antiandrogen) poskytl klinicky významné zlepšení celkového přežití. Přínosy byly výraznější u pacientů s nízkoobjemovým onemocněním a byly také pozorovány v podskupině s vysokým objemem mHSPC. Vezmeme-li v úvahu vyvážený nábor pacientů s vysokým a nízkým objemem onemocnění v této studii, naznačuje to, že enzalutamid prokazuje účinnost u onemocnění s nízkým i vysokým objemem.
Určitou změnu na pohled v léčbě mHSPC přinesla tripletová terapie. Tripletová terapie je kombinací tří léků používaných k léčbě metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty. Studie PEACE-1 a ARASENS prokázaly přínos celkového přežití s režimem tripletů ADT + docetaxel + abirateron ve studii PEACE-1 nebo ADT + docetaxel + darolutamid ve studii ARASENS.
Nově vzniká otázka, zda je tripletová terapie indikována pro všechny podskupiny nemocných s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty, nebo jen pro ty s vysokým objemem choroby nebo pro nemocné se symptomy choroby. Při absenci studií přímo srovnávajících různé režimy kombinace ADT + některý z nových antiandrogenů (abirateron, enzalutamid, apalutamid) nebo chemoterapií (docetaxel), případně trojkombinace, lze při výběru preferované terapie pro našeho pacienta s mHSPC vzít v úvahu několik faktorů, jako je toxicita léku, přidružené choroby pacienta, spolupráce nemocného, předpokládaná délka léčby a také plánování sekvence pro léčbu metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty.
Léčba by se také měla řídit profily vedlejších účinků, komedikací a také preferencí pacienta. Docetaxel je spojován hlavně s neuropatií, průjmem a neutropenií, zatímco nové antiadrogeny jsou často spojovány s hypertenzí, únavou, kardiálními potížemi, vyrážkou. Docetaxel se obvykle podává po dobu 15 týdnů (šest cyklů), zatímco léčba antiandrogeny nové generace pokračuje měsíce až roky. Jak tedy na léčbu mHSPC podle objemu choroby? Studie s použitím antiandrogenních látek nové generace neprokázaly žádný důkaz heterogenity účinku metastatickou zátěží. Naopak existuje určitá míra nejistoty v roli chemoterapie u pacientů s nízkým objemem onemocnění. Stratifikace volby léčby podle objemu onemocnění je i nadále jedním z nejspornějších aspektů léčby mHSPC. U pacientů s nízkým objemem onemocnění je preferováno využití antiandrogenů + ADT bez ohledu na to, zda bylo metastazující onemocnění de novo nebo metachronní. Jak dvojkombinace ADT + docetaxel, tak i ADT + antiandrogeny nové generace nebo trojkombinace ADT + docetaxel + darolutamid jsou rozumnou volbou pro pacienty s velkým objemem onemocnění. Dnes by mělo být jen velmi málo pacientů s mHSPC léčených samotnou ADT, protože většina z nich je schopna tolerovat minimálně dvojkombinaci s novou hormonální terapií.
Oligometastatický karcinom prostaty a lokální léčba
Oligometastatický (choroba s malým objemem) karcinom prostaty s metastázami pouze v kostech si zaslouží samostatnou diskuzi kvůli roli definitivní terapie zaměřené na prostatu. Byl studován vliv souběžné lokální radioterapie prostaty (RT) ve spojení s ADT.
Studie fáze III HORRAD náhodně přiřadila 432 mužů s de novo metastatickým karcinomem prostaty s kostními metastázami a sérovým PSA > 20 ng/ml k ADT s nebo bez zevní RT prostaty. Analýza podskupin naznačila, že přežití může být příznivě ovlivněno v podskupině mužů s < 5 metastázami. Podobně ve fázi III studie STAMPEDE bylo 2 061 mužů s de novo metastatickým karcinomem prostaty náhodně přiděleno k ADT ± docetaxel ± RT prostaty. Pacienti byli stratifikováni podle objemu onemocnění podle kritérií CHAARTED. V předem specifikované analýze podskupin došlo ke zlepšení celkového přežití v podskupině pacientů s nízkoobjemovým metastatickým onemocněním. Souhrnná analýza obou studií zjistila přibližně 7% zlepšení přežití u mužů s počtem < 5 kostních metastáz. Stručně řečeno, analýzy podskupin naznačily, že RT prostaty je prospěšná pro pacienty s oligometastatickými kostními metastázami spolu se systémovou terapií. U této skupiny nemocných se intenzivně zkoumá také efektivita provedení radikální prostatektomie.
Závěr
Závěrem lze říct, že cílem intenzifikace léčby v prostředí metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty je oddálení progrese onemocnění do metastatického kastračně rezistentního karcinomu, zlepšení celkového přežití a udržení kvality života nemocných mužů. Podle doporučení jak urologických, tak onkologických odborných společností je dnes standardním léčebným postupem využití minimálně dvojkombinace, a to ADT + některý s nových antiandrogenů (abirateron, enzalutamid, apalutamid) nebo ADT + chemoterapie (docetaxel), případně trojkombinace (ADT + darolutamid + docetaxel).
| MUDr. Jana Katolická, Ph.D. Onkologicko-chirurgické oddělení, FN u svaté Anny, Brno |