Vysoká heterogenita kolorektálního karcinomu (CRC), odhalená molekulárním testováním, ukázala nové příležitosti léčby obtížně léčitelných molekulárních forem CRC. Významný je rozvoj biomarkery řízené cílené terapie, která určuje typ léčby v daném subtypu a stadiu onemocnění.
Podle prof. Juliena Taeiba, vedoucího oddělení gastroenterologie a gastrointestinální onkologie z Georges Pompidou European Hospital, Université Paris-Cité a spoluautora aktualizace ESMO guidelines pro diagnostiku, léčbu a sledování pacientů s metastatickým CRC pro rok 2023, drží cílená onkologická léčba gastrointestinálního traktu krok s léčbou jiných typů nádorových onemocnění. Při vedení dalšího výzkumu je však potřeba vynaložit více úsilí k překonávání překážek.
Jaký má dopad zvyšující se znalost molekulárního profilu CRC na léčbu a prognózu?
V posledních letech byla zaznamenána výrazná změna ve vývoji molekulárně cílené terapie u určitých genetických forem CRC s velmi dobrými výsledky. Například se významně změnil přístup k léčbě CRC u pacientů s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI-H) při chybném opravném mechanizmu nesprávného párování bází (dMMR). Tento typ CRC tvoří přibližně 10–15 % lokalizovaných a 5 % metastatických CRC (mCRC). Větší množství mutací v těchto nádorech vytváří velké množství antigenů, které aktivují imunitní systém. Obnovení neúčinných imunitních reakcí proti tumoru se nabízí jako proveditelná a účinná léčebná strategie.
Tuto strategii s možným užitím imunoterapie již sledovalo několik studií. Studie KEYNOTE-177 prokázala, že užití pembrolizumabu v první linii u pacientů s mCRC s MSI-H je superiorní oproti užití chemoterapie v kombinaci s cílenou terapií. Výsledky studie vedly ke schválení pembrolizumabu jako nového standardu léčby v první linii v mnoha zemích.
Nedávno zveřejněná studie SAMCO/PRODIGE-54 ukázala zlepšení v přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival – PFS) i v dalších endpointech při užití PDL-1 inhibitoru avelumabu ve druhé linii léčby mCRC oproti standardní léčbě, tzn. chemoterapii s možným přidáním cílené léčby.
Navzdory tomu, že mnoho MSI-H mutovaných forem CRC má schopnosti primární nebo získané rezistence k imunoterapii, téměř třetina pacientů vykazuje dlouhé, více než dvouleté odpovědi na léčbu. Stále jsou však potřeba další výzkumy ke zjištění, jak dlouho může imunoterapie účinkovat nebo jak překonat nádorovou rezistenci vůči imunoterapii.
Nyní se výzkumy zaměřují i na neoadjuvantní užití imunoterapie. Výsledky některých nedávných studií, jako např. studie NICHE-2, naznačují, že krátkodobé podání imunoterapie pacientům s lokalizovaným dMMR CRC je nejen možné, ale také výrazně efektivní. Neoadjuvantní imunoterapie může zcela změnit podobu léčby kolorektálního karcinomu od brzkých po pozdní stadia nemoci. Další data z probíhajících studií, jako např. studie IMOTHEP, jsou netrpělivě očekávána.
Jaké cíle v léčbě mCRC představují stále výzvu?
Na rozdíl od MSI cílení na jiné mutace zatím přinášelo různé výsledky. Aktuální jsou snahy o optimalizaci terapie u BRAF mutovaného CRC, který má obecně horší prognózu. Na rozdíl od maligního melanomu inhibitory BRAF V600E mutace u mCRC nejsou efektivní v monoterapii. Užití BRAF V600E inhibitorů u mCRC je efektivní jen při současném blokování EGFR pomocí EGFR blokátorů. To poprvé potvrdily výsledky fáze III studie BEACON. Ta prokázala, že kombinace tří cílených preparátů – enkorafenib, cetuximab a binimetinib – vede k lepším výsledkům u pacientů s BRAF V600E mCRC, u kterých selhala první linie léčby. V současné době se kombinace enkorafenib/cetuximab doporučuje ve druhé nebo třetí linii BRAF V600E mutovaného mCRC. Nyní se očekávají výsledky fáze III studie BREAKWATER, která zkoumá efektivitu preparátů enkorafenib/cetuximab v kombinaci s chemoterapií v první linii.
Další těžko léčitelná skupina pacientů s CRC, u které se zkoumají jiné možnosti léčby, je skupina s RAS mutací. Léčba pacientů zaměřující se na dráhu KRAS je nyní rozšířena o již poměrně dobře vyvinuté inhibitory mutace KRASG12C. Závěry časných fází studií s preparáty sotorasib, adagrasib a divarasib ukazují zlepšené výsledky léčby, pokud jsou kombinovány s EGFR inhibitory, podobně jako je tomu u BRAF mutací. Ačkoliv radiologická odpověď se ukazuje jako velmi limitovaná, efekt léčby je povzbudivý při vyhodnocení PFS, které se pohybuje okolo 6 měsíců. V současné době jsou vyvíjeny také preparáty zaměřené na mutace KRAS G12D a G12V. To je významný krok vzhledem k tomu, že zatímco mutace G12C je zastoupena asi u 3 % pacientů s CRC, četnost zastoupení G12V a G12D je asi 10–12 %. Stále je však třeba vést další výzkumy a zjistit, zda výsledky studie CODEBREAK 300, která zkoumá efektivitu sotorasibu a panitumumabu, potvrdí účinnost zkoumaného konceptu.
Jaké pokroky v léčbě CRC můžeme očekávat v nejbližší budoucnosti?
Zejména v léčbě mCRC se očekává významný vliv testování množství biomarkerů a následné nastavení terapie podle zjištěných molekulárních charakteristik tumoru. To povede k diferencované léčbě mezi různými molekulárními skupinami stejného nádoru. Cílená terapie se také zvažuje v neoadjuvantní indikaci. Výsledky ukáží, zda lze dosáhnout lepších výsledků při užití cílené terapie i v nižších stadiích onemocnění.
Další významný pokrok se očekává v oblasti zkoumání cirkulující nádorové DNA, a to při rozhodování o indikacích adjuvantních terapií nebo o jejich možném vynechání. Cirkulující DNA je v současné době oblastí zájmu napříč vědci z celého světa.
Jaké jsou stálé překážky v precizní cílené terapii CRC?
Sekvenování nové generace (NGS) umožnilo onkologům spolehlivě identifikovat nádorové biomarkery a užívání NGS je dnes běžné na mnoha klinikách, neboť ve srovnání s první generací není NGS tak nákladné. Stále však existují organizační a regulační překážky, které omezují molekulární analýzu a výzkum. Jedná se zejména o dlouhé testování v rámci klinických studií nebo složitou legislativu EU při udělování akreditace pro nové laboratoře provádějící testování, což výrazně zpomaluje proces výzkumu, který je v onkologii tak důležitý.
MUDr. Tomáš Josefus