V léčbě infekce virem lidské imunodeficience bylo od 80. let dosaženo několika zlomových momentů, které vedly k významnému zlepšení prognózy HIV pozitivních pacientů a které v současné době otevírají diskuzi o některých základních principech kombinované antiretrovirové terapie a umožňují změnu náhledu na dlouhodobé cíle léčby HIV. Účelem článku je zprostředkovat čtenáři přehled současné léčby HIV v ČR a náhled dalšího vývoje.
První účinný lék zidovudin ze skupiny inhibitorů reverzní transkriptázy (RTI) pochází až z roku 1987. V té době se nejednalo o účinnou léčbu tak, jak ji vnímáme dnes, protože zidovudin pouze zpomaloval progresi infekce virem lidské imunodeficience (HIV) do stadia AIDS o 6–18 měsíců. V 90. letech pak nastal zásadní pokrok: nové léky proti HIV ztratily mnoho z toxicity spojené s užíváním nejstarších účinných látek a zejména díky nástupu proteázových inhibitorů (PI) se objevila možnost kombinovat léky s různým účinkem. Cílem léčby se nově stává místo relativně krátkého prodloužení dožití nedetekovatelná hladina HIV RNA v krvi a maximální zachování imunitních funkcí.
Byl tak formulován princip kombinované retrovirové terapie (cART), kterým je užití 3 různých léků účinných proti HIV s alespoň 2 různými molekulárními mechanizmy účinku. Typicky se dodnes jedná o užití 2 molekul RTI (tzv. páteř) doplněných o třetí látku, nejčastěji inhibitor integrázy (INSTI).
Z infekce HIV se tak během 90. let stalo chronické onemocnění s relativně dobrou, zhruba dvacetiletou prognózou dožití. Vysoká účinnost cART byla jednoznačně prokázána.
Princip cART dodnes představuje základní dogma léčby HIV, jakkoli se během času měnily preferované kombinace léků užívaných v rámci cART. Problematika léčby HIV se od této doby posouvá více od léčby infekčních a nádorových komplikací k řešení chronických stavů spojených s léčbou a se stárnutím. Zde je nutné konstatovat, že pokrok léčby HIV v západním/rozvinutém světě neměl v téže době zásadní dopad na epidemii HIV v rozvojových zemích (a tedy na globální pandemii jako takovou). Důvody pro tento jev byly nejen finanční a ekonomické, ale často také organizační, nebo dokonce politické.
Zásadní změny přineslo zlepšení kvality léčby i života s infekcí HIV v oblasti vnímání stigmatizace rizikových populací a v oblasti přístupu k pacientům s HIV vyžadujícím péči nesouvisející s jejich základní diagnózou.
Studie START
Historicky bylo zahájení léčby HIV jednoznačně doporučováno jen těhotným, pacientům s koinfekcemi virů chronických hepatitid a pacientům v pásmu významné imunokompromise (rozuměj s poruchou funkce protinádorových imunitních funkcí nebo ve stadiu AIDS).
Vhodný moment zahájení cART byl do této doby totiž vnímán jako stav, kdy přínos léčby HIV jednoznačně převýší toxicitu vlastního léčebného režimu.
Rok 2015 přinesl výsledky studie START, jejíž závěry zásadním způsobem upřesnily a v mnoha bodech změnily náhled na důležité momenty v léčbě HIV.
Včas léčená infekce HIV v současnosti přináší srovnatelnou délku dožití s HIV negativní populací: s léčbou se začíná co nejdříve u každého HIV pozitivního bez ohledu na stadium onemocnění s tím, že prognóza včas léčených je dnes de facto určena hlavně jejich kardiovaskulárním zdravím. Infekce HIV není kontraindikací transplantační nebo onkologické léčby a diagnóza HIV není dostatečným důvodem pro omezení léčby na neintenzivní nebo paliativní postupy. Populace HIV pozitivních v rozvinutých zemích stárne a charakter léčby se postupně stává geriatrickým. Dá se tak říci, že hlavním cílem současné léčby HIV je dožití pacientů překračující 80. rok věku v dobrém celkovém zdraví.
Rok 2023 je v léčbě HIV v naší zemi definován zejména nástupem duální depotní terapie
Dvojkombinační, duální nebo také dvousložková léčba
Tradiční cART je definována jako trojkombinační léčba. Zejména proto v minulosti rozhodnutí o léčbě dvojkombinací patřilo do alternativních strategií, nejčastěji proto, že nebylo možné sestavit cART tvořenou třemi různými léky. V souvislosti s vývojem účinnějších léků během let vznikaly ale i studie hodnotící možnou účinnost dvojkombinační léčby. Na rozdíl od neúspěšných pokusů s monoterapií byla u vybraných skupin pacientů prokázána účinnost některých režimů duální léčby srovnatelná s klasickou (rozuměj trojkombinanční) cART. Zejména vyšší účinnost nové generace PI a dolutegraviru (INSTI) položily základ pro úvahy k širšímu využití duální léčby. Základním východiskem, kterým je obhajována duální terapie mladých pacientů, je významné snížení kumulativní zátěže léky během mnoha plánovaných dekád léčby. Dalším momentem pro širší roli dvojkombinační léčby je stárnutí dlouhodobě úspěšně léčených HIV pozitivních a s ním související polypragmazie v této populaci. Zde již existuje ověřený předpoklad dlouhodobé dobré spolupráce při léčbě HIV a hlavním přínosem duální léčby pro pacienta je omezení nežádoucích účinků a interakcí s ostatní chronickou medikací.
Podle současných evropských doporučených postupů tak lze užít kombinaci dolutegraviru a lamivudinu k zahájení léčby u dosud neléčených HIV pozitivních za předpokladu, že nemají chronickou VHB, jejich virová nálož HIV je nižší než 500 000 kopií/ml a nejedná se o průlomovou infekci při užívání neexpoziční profylaxe (PrEP) HIV nebo o akutní infekci HIV.
U již úspěšně léčených pacientů bez rezistentního kmene HIV je také možný přechod na tento léčebný režim, kde tak doplňuje starší kombinace lamivudinu s boostovanými proteázovými inhibitory (darunavir) či kombinaci dolutegraviru s rilpivirinem. Podmínkou takové změny léčby je především imunita proti nákaze HBV zprostředkovaná vakcinací.
Dvojkombinační depotní léčba v ČR
Prokázaná účinnost duální perorální léčby otevřela dveře léčbě depotními preparáty, která je v tento moment zcela založena na dvojkombinacích a podle současných evropských doporučených postupů obsahuje pouze jedinou možnost, kterou je intramuskulární podávání kombinace kabotegraviru (CAB) a rilpivirinu (RPV) ve dvouměsíčních intervalech pro již předléčené a úspěšně suprimované pacienty. (Poznámka: RPV v perorální formě je stále možné používat v rámci klasické trojkombinační léčby, ale vzhledem k rozvoji II. generace INSTI se tento režim postupně dostal mezi alternativní terapeutické volby.)
Režim CAB + RPV je nyní možné použít i v ČR a pacienti o něj projevují velký zájem. Stejně jako jinde v Evropě tak velmi rychle přibývá depotně léčených infekcí HIV. Tento typ léčby ale obecně přináší některé nové a potenciálně problematické situace.
Stále trvá primární riziko selhání léčby CAB + RPV, ale u pacientů musí být přítomna kombinace několika faktorů: kromě přítomnosti archivovaných mutací spojených s rezistencí vůči RPV a nákazy subtypem HIV A6/A1 se jedná i o hodnotu BMI nad 30 kg/m2.
Díky velmi dlouhému plazmatickému poločasu depotních CAB + RPV (6,4 + 29,6 týdnů), které byly ve studiích detekovatelné v krvi léčených ještě více než rok po poslední injekční aplikaci, je rozvoj rezistence při poklesu terapeutických hladin daných zpožděním aplikace velmi reálné riziko. Tolerance dávkovacího intervalu CAB + RPV je ± 7 dnů, tedy depotně léčený pacient musí být primárně velmi dobře spolupracující a systém poskytování péče včetně systému dodávek léčiv velmi spolehlivý. Pacienti by měli mít pro nouzové situace vždy k dispozici perorální analoga, aby byli schopni takovou situaci překlenout bez rizika rozvoje rezistence.
Od původně užívané úvodní fáze měsíčního užívání perorálních variant CAB a RPV se ustoupilo, respektive přestala být nutně vyžadována vzhledem k prokázané dobré účinnosti zkrácení prvního dávkovacího intervalu injekcí na 1 měsíc.
Selhávající pacienti a záchranná léčba HIV
U pacientů selhávajících na léčbě bez možnosti sestavení 2–3kombinačního režimu použitím běžných tříd cART máme kromě již zavedených molekul maraviroku a etravirinu nyní opět rozšířené možnosti. Již 2 roky lze užít fostemsavir a letos nově i lenakapavir. Jak fostemsavir, tak lenakapavir je možné předepsat pouze podle §16, ale vzhledem k jednotkám případů, kde je toto nutností, se nejedná o zásadní překážku jejich užití.
Lenakapavir je prvním kapsidovým inhibitorem v léčbě HIV a léčba selhávajících pacientů s multirezistetním HIV je v současnosti jeho primárním využitím. Zahájení léčby probíhá perorálně a 15. den je nahrazeno subkutánním injekčním podáním do kožní řasy na břiše s následným dávkovacím intervalem 6 měsíců (26 ± 2 týdny).
Užití lenakapaviru spolu s optimalizovaným režimem cART vychází z příznivých výsledků průběžných dat pokračující studie ve II./III. fázi.
Ve vhodné kombinaci s další depotní molekulou by mohlo do budoucna jít o velký posun i ve standardní léčbě HIV.
Narůstající proporce heterosexuálních přenosů HIV v ČR
Od roku 2016 došlu k poklesu nových záchytů HIV ve skupině homo/bisexuálních přenosů na hladinu kolem 150 případů ročně (137 za rok 2021, 154 za rok 2022). Současně ve stejném období poprvé překročil počet nových záchytů ve skupině heterosexuálních přenosů roční počet 50 případů (66 případů za rok 2021, 95 případů za rok 2022). Proporce heterosexuálních přenosů tak za loňský rok činí téměř třetinu (32,5 %). HIV pozitivní nakažení heterosexuálním pohlavním stykem v kumulativním počtu 1 124 tvoří 25,7 % ze všech českých HIV pozitivních.
Nutno ovšem poznamenat, že statistika za rok 2022 kromě kategorií sexuálního a parenterálního přenosu zahrnuje také 29 případů v kategorii neobjasněných přenosů.
V posledních letech také jednoznačně dochází k nárůstu počtu nově diagnostikovaných žen (32 za rok 2021, 55 za rok 2022).
Obecnou zranitelnost české heterosexuální populace vůči rozšíření HIV je obtížné kvantifikovat, ale jisté je, že např. oproti skandinávským zemím s roční spotřebou 34 kondomů na hlavu imponuje česká roční spotřeba 2 kondomů na hlavu neadekvátně. Stejně tak preventivní programy týkající se HIV nejsou tradičně zaměřeny tímto směrem.
Je proto možné, že se ČR přiblížila momentu, který byl před 10–15 lety hojně popisován v západoevropských zemích, kde došlo k vyrovnání četnosti módu heterosexuálních a homo-/bisexuálních přenosů a téměř generačnímu posunu nově diagnostikovaných heterosexuálů do starších věkových skupin, kde většinou nejohroženější skupinu tvořili rozvedení lidé ve vyšším středním věku.
Dispenzární péče o uprchlíky z Ukrajiny
Podle surveillance mezinárodních organizací (ECDC, WHO; 2021) je HIV pozitivních cca 1 % ukrajinských občanů ve skupině 15–49 let. Z odhadovaného počtu všech osob žijících s HIV na Ukrajině (210–330 tisíc) je léčených 130 724 jedinců, kteří tak tvoří 77 % diagnostikovaných. Vzhledem k vysoké prevalenci HIV v ukrajinské populaci, kde na rozdíl od ČR převažuje heterosexuální s parenterálním módem přenosu nákazy a převažujícím ženám a dětem ve složení uprchlíků v ČR tak došlo ke zvýšení nejen objemových, ale i některých specifických nároků na péči.
Ukrajinská populace již v předválečné době tvořila 28 % HIV pozitivních cizinců-rezidentů v ČR. Do českého systému se HIV pozitivní uprchlíci hlásili zejména a teprve, když jim docházely zásoby léků nebo v jiných neodkladných situacích. Hlavní nápor nových pacientů tak podle dat SZÚ přišel v období mezi jarem a létem 2022, kdy se měsíčně hlásilo oproti běžným 20–30 případům vždy 90–150 nových pacientů. Po tomto náročném období se situace ustálila na 30–50 nově dispenzarizovaných pacientech měsíčně celkem.
Přes počáteční obavy se v 92 % jednalo o pacienty úspěšně léčené moderními kombinačními režimy, tedy pacienty bez přerušené léčby, bez komplikací infekce HIV a s nedetekovatelnou hodnotou virové nálože HIV. Tito pacienti ale ve své zemi popisují rozsah dispenzární péče, která je proti našemu systému minimalistická: velká část jich sice dostává léky, ale kontroly u lékaře, pokud vůbec, absolvují 1× ročně nebo méně často a u naprosté většiny není k dispozici výsledek vyšetření rezistence HIV z doby před zahájením léčby. Změny léčebných kombinací budou u této skupiny pacientů vždy zatíženy větší mírou nejistoty ve smyslu možného selhání léčby.
Závěr
Konvenční léčba HIV dosáhla momentu, kdy u včas léčených HIV pozitivních zůstává hlavním prognostickým faktorem dožití jejich kardiovaskulární zdraví.
Rok 2023 v ČR přinesl nově zejména možnost injekční depotní léčby HIV a možnost užití molekuly kapsidového inhibitoru lenakapaviru v záchranné léčbě multirezistentního HIV.
Systém dispenzární péče o HIV pozitivní se postupně vyrovnal se zatížením ukrajinskými válečnými uprchlíky. Měnící se epidemiologický vzorec s rostoucí proporcí heterosexuálního přenosu HIV představuje riziko do budoucna a vzhledem k absenci relevantních preventivních programů a aktivit je nutné počítat s jeho dalšími dopady.
Reference a doporučená literatura u autora.
MUDr. Dan Veselý
Klinika infekčních a tropických nemocí, 1. LF UK, Praha
Klinika infekčních nemocí, 2. LF UK, Praha
Klinika infekčních nemocí FN Bulovka
Katedra infekčního lékařství IPVZ, Praha