Imunoterapie se v poslední dekádě stala plnohodnotným pilířem onkologické léčby, který významně mění prognózu části onkologických pacientů. Po počáteční euforii, kdy odborná veřejnost měla pocit, že by se mohlo jednat o pomyslný „zlatý grál“ v léčbě prakticky všech onkologických onemocnění, se její role ustálila, jednotlivé indikace se postupně etablují a jsou definovány prediktivní znaky pro indikaci imunoterapie. Tak, jak se učíme vybrat nejvhodnější pacienty a nejvhodnější načasování, tak se i učíme rozpoznat a zvládat nežádoucí účinky této léčby. Článek prezentuje současné možnosti a vize imunoterapie v onkologii a výčet základních nežádoucích účinků.
V minulosti byla onkologická léčba pojímána mechanisticky a cílila pouze proti nádorové tkáni – chirurgicky odstranit, ozářit, podat cytostatika. Koncept onkologické léčby se v posledních desetiletích mění a zaměřuje se na posílení imunitního dohledu cestou vlastního imunitního systému pacienta.
Nekontrolovaný nádorový růst a únik nádorových změn imunitnímu dohledu se děje z mnoha příčin, z nichž většinu neznáme, ale byly již identifikovány některé mechanizmy, např.:
- down regulace povrchových antigenů (internalizace antigenů, maskování);
- up regulace antigenů tlumících aktivitu T lymfocytů;
- stimulace regulatorních T lymfocytů tlumících imunitní reakci;
- podpora vyplavení imunitně supresivních buněk z kostní dřeně;
- uvolňování kyselých a toxických metabolitů vytvářející nepříznivé mikroprostředí pro imunitní buňky.
Současně rutinně využívaná imunoterapie cílí na cytotoxické T lymfocyty, resp. na jejich PD1 receptor, CTLA-4 receptor, případně na kombinaci obojího. Prokázala u řady nádorů účinnost v primární i doplňkové léčbě a má význam v kombinaci s radioterapií či chemoterapií. Nové zkoumané molekuly cílí na jiné mechanizmy podmiňující imunitní reakci.
Mechanizmy působení moderní imunoterapie
Terapeutické protilátky
K terapeutickám protilátkám se řadí:
- monoklonální protilátky – imunoglobuliny s vazebným místem Fab domény na specifický cíl a Fc doménou s vazbou na imunitní buňky;
- bispecifické protilátky – vazba na 2 různé cíle na nádorové buňce, tedy lepší protinádorový efekt;
- protilátky působící na imunitní kontrolní body (checkpoints) na T lymfocytech – odbrzdění blokačních bodů: anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-TIM-3, anti-LAG-3.
Vzhledem k tomu, že tyto látky jsou již v běžném využití, resp. anti-TIM-3 a anti-LAG-3 v pozdních fázích klinického testování, jejich základní mechanizmus fungování není nutno zde opakovat. Obecným problémem protilátek u solidních nádorů (oproti hematologickým malignitám) je jejich omezená prostupnost do kompaktního a špatně cévně zásobeného nádorového prostředí.
„Malé molekuly“ ovlivňující imunitní reakci
- Anti-PD-1/PD-L1
- Stimulátory genů produkce interferonu STING
- Inhibitory adenozinového receptoru, chemokinových receptorů, arginázy 1 a další
Tyto malé molekuly mají lepší penetranci nádorové tkáně než protilátky, ale naopak afinita k cílové struktuře je horší a při navyšování dávek je podávání zatíženo nežádoucími účinky mimo cílové struktury. Agonisté STING dráhy jsou využívány v preklinickém výzkumu pouze jako intratumorózní injekce.
Polypeptidové inhibitory
Tyto látky spojují výhody protilátek (vysoká afinita k terapeutickému cíli) a malých molekul (dobrá penetrance nádorovou tkání).
Inhibitory IDO1
Enzym indolamin 2,3-dioxygenáza 1 je důležitou součástí přirozené obrany organizmu proti patogenům. Má imunosupresivní funkci a jeho působení může vést k útlumu efektorových T lymfocytů, aktivaci T regulačních lymfocytů a může stimulovat dendritické buňky k diferenciaci na imunosupresivní fenotyp. V některých nádorech a dendritických buňkách bývá IDO1 nadměrně exprimován, a proto jeho inhibice může mít významný klinický efekt. Aktuálně je užití inhibitorů IDO1 ve fázi klinického testování u nádorů močového měchýře a dlaždicobuněčných nádorů ORL oblasti.
CAR T (chimérické antigenové receptory), CAR NK
T lymfocyty pacienta jsou modifikovány in vitro tak, aby po navrácení do oběhu pacienta působily proti antigenům bez nutné kostimulace MHC komplexem. Tato léčba je využívána v terapii lymfomů, resp. nádorových buněk s expresí CD19. Nově se zkoumají i duální CAR T buňky, které působí jak na cílový antigen, tak na další cílovou strukturu.
CAR NK je obdoba využívající natural killer buňky s modifikovaným receptorem.
TCR T (T buněčný receptor T lymfocytů)
Do této skupiny patří anti-TAA (tumor associated antigen); anti-MAGE A3, MAGE A4 (melanoma antigen gene) a anti-NY-ESO-1 (New York esophageal squamous cell carcinoma 1).
Jedná se opět o in vitro modifikaci T lymfocytu, konkrétně exogenní transfer genu modifikovaného TCR do T lymfocytů. Takto změněný T lymfocyt pak lépe reaguje na daný antigen v těle pacienta a vyvolá imunitní reakci in vivo. Na rozdíl od CAR T terapie je u TCR aktivace imunitní reakce nadále závislá na MHC. Předpoklad výskytu nežádoucích účinků je tedy menší, zároveň k vývoji TCR je volen antigen, který se obvykle nevyskytuje na normálních zdravých tkáních pacienta.
Tumor infiltrující lymfocyty (TILs)
V současnosti jsou TILs využívány jako prognostický znak u některých nádorů. Izolované TILs po patřičné stimulaci in vitro, např. interleukinem 2, mohou in vivo vyvolat imunitně podmíněný protinádorový efekt. Nicméně tento účinek je krátkodobý a bez „imunitní paměti“.
Onkolytické viry
Jedná se o využití virů, které se pomnožují v nádorové buňce, čímž ji zabíjejí a spustí imunitní reakci. Jako vektor k přenosu virů do buňky jsou zkoumány nanočástice, virové částice a konjugáty s léčivy. Současný výzkum směřuje k použití onkolytických virů podaných lokálně/intratumorózně se současnou aktivací imunitní reakce systémovým podáním checkpoint inhibitorů.
Nádorové vakcíny
Preventivní vakcíny jsou určeny pro imunoprevenci HPV, EBV a HBV asociovaných nádorů. Terapeutické vakcíny pocházejí z dendritických buněk specifických pro nádorové antigeny odebraných přímo od pacienta. Z nádoru pacienta jsou izolovány antigeny, kterými jsou in vitro aktivovány dendritické buňky pacienta získané z odběru periferní krve. Tyto jsou pak podány pacientovi zpět, aby stimulovaly protinádorovou imunitní reakci.
Rezistence k léčbě
Portfolio imunoterapeutických přístupů se rychle zvětšuje, nicméně počty dosažených léčebných odpovědí nadále nenaplňují teoretická očekávání. Důvody nejsou zcela jasné, nicméně jsou definovány jisté základní principy nedostatečné léčebné odpovědi.
Primární rezistence (absence odpovědi na iniciální léčbu), adaptivní rezistence (velmi časné přizpůsobení se nádorové buňky proti podání imunoterapie – klinicky bez efektu léčby):
- malá antigenicita nádorových buněk‚ down regulace exprese TAA, MHC, absence „patologických“ neoantigenů;
- alterace nitrobuněčných signalizačních drah (MAPK, AKT, Wnt/β-catenin);
- alterace metabolických drah buňky, vytváření mikroprostředí nevhodného pro lymfocyty (např. laktátová acidóza);
- sekrece inhibičních cytokinů;
- neprostupnost nádorové tkáně k podaným protilátkám.
Získaná rezistence (progrese po iniciální léčebné odpovědi):
- mutace β2-mikroglobulinu, který ovlivňuje strukturu i funkci MHC I komplexu, tedy aktivaci imunitní odpovědi;
- mutace JAK1 kinázy;
- ztráta HLA-C antigenu, down regulace antigenu, který rozpoznávaly stimulované T lymfocyty, resp. expanze klonů, které antigen nemají;
- up regulace alternativní imunitně podmíněné dráhy (např. po léčbě anti-PD-L1 dochází k up regulaci TIM, LAG).
Současné využití imunoterapie
Výčet indikací současně využívaných přípravků je obtížný, protože se dynamicky mění. Imunoterapie se postupně využívá v léčbě celé řady malignit, u některých se jedná o základní modalitu léčby, u jiných o léčbu doplňkovou, v některých indikacích se používá monoterapie anti-PD-L1 či anti-PD-1, v jiných v kombinaci s anti-CTLA-4 či chemoterapií a radioterapií. Indikace užití jsou široké a v konkrétních indikacích jsou velice přesně stanoveny podmínky úhrady.
U některých diagnóz byl přínos imunoterapie prokázán nezávisle na přítomnosti prediktivního faktoru/znaku, příkladem je léčba melanomu, metastatického světlobuněčného adenokarcinomu ledviny či např. v paliativní léčbě spinocelulárního karcinomu hlavy a krku. U jiných diagnóz je nutný průkaz prediktivního znaku v nádoru či nádorovém stromatu. Takovým prediktivním znakem v současné době může být průkaz mikrosatelitové instability tumoru (MSI) či vrozeného defektu tzv. mismatch repair systému (Lynchův syndrom), průkaz exprese PD-L1 v nádoru, a to buď jako parametr TPS, nebo CPS.
Je zvažováno rovněž využití některých skórovacích modelů, jako jsou Tumor Proportion Score (TPS), tj. podíl PD-L1 pozitivních nádorových buněk k počtu všech nádorových buněk a Combined Positive Score (CPS), tj. podíl všech PD-L1 pozitivních buněk k počtu všech buněk v nádoru vč. nádorových buněk, lymfocytů, makrofágů).
Nežádoucí účinky léčby
Nežádoucí účinky (NÚ) vycházejí z aktivace imunitního systému a připomínají autoimunitní reakce či choroby. U většiny pacientů bývají mírné, ale mohou se objevit i velmi závažné a život ohrožující komplikace. Obecně léčba NÚ imunoterapie zahrnuje pulzní podání kortikoidů, které ruší efekt imunoterapie, následně postupná redukce dávek kortikoidů a po úpravě stavu opět nasazení léčby.
Výrazné či závažné NÚ si mohou vynutit trvalé vysazení imunoterapie a nasazení nejen kortikoidů, ale i dalších imunomodulačních léků (např. infliximab, mykofenolát mofetil). V současnosti existují podrobná doporučení onkologických společností, jak postupovat v případě podezření na NÚ imunoterapie, jak léčit příslušný stupeň toxicity a doporučení pro případné pokračování v léčbě. Vzhledem k přibývajícímu počtu pacientů léčených imunoterapií je nutné, aby na případné NÚ imunoterapie mysleli i lékaři primární péče. Odborné společnosti nabízejí na svých stránkách různá doporučení k postupu u případně zjištěné toxicity. Mezi ně patří i souhrnná guidelines Evropské onkologické společnosti ESMO: https://www.esmo.org/guidelines/guidelines-by-topic/esmo-clinical-practice-guidelines-supportive-and-palliative-care/clinical-practice-guideline-management-of-toxicities-from-immunotherapy
K nejčastějším nežádoucím účinkům imunoterapie se řadí:
- chřipkovité potíže, bolesti kloubů, bolesti hlavy, pokles výkonnosti;
- artritida, artralgie, polymyalgie;
- endokrinopatie, nejčastěji tyroiditida (v úvodu tyroiditida, poté hypotyreóza), dále také hypofyzitida, adrenální insuficience, pankreatitida, diabetes mellitus;
- hepatopatie a hepatitida;
- enterokolitida, kolitida;
- intersticiální pneumonitida;
- neuropatie, syndrom Guillaina–Barrého, myasthenia gravis, encefalitida, aseptická meningitida;
- intersticiální nefritida;
- svědění kůže, dermatitidy, vitiligo, bulózní pemfigoid, akneiformní exantém, alopecie, sklerodermie;
- myokarditida, kardiomyopatie, myokardiální fibróza;
- oftalmopatie (uveitida, blefaritida, keratitida).