K nejčastějším gynekologickým nádorům patří nádory dělohy. Dlouhá léta byly považovány za nádory, které byly většinou diagnostikovány v počátečním stadiu, léčeny operací – hysterektomií, eventuálně radioterapií, a byly považovány za onemocnění s dobrou prognózou. S hlubším poznáním onemocnění včetně molekulární podstaty se tato představa zkomplikovala. V poslední době se stává karcinom endometria svou podstatou zajímavým onemocněním s dosud nečekanými léčebnými možnostmi.
Všeobecně je incidence karcinomu endometria vysoká, zejména ve vyspělých zemích s dobrou ekonomickou situací. V ČR byla v roce 2021 incidence 33,9/100 000 žen, přičemž mortalita byla nízká – 6,21/100 000 žen. Asi dvě třetiny pacientek jsou diagnostikovány v počátečním stadiu onemocnění a mají příznivou prognózu. Většina pacientek je postmenopauzálních (75 %) a jsou diagnostikovány nejčastěji v 6. decenniu. Jenom kolem 5 % pacientek je diagnostikováno před 40. rokem života.
Důvodem, proč je většina pacientek diagnostikována v počátečním stadiu onemocnění, je nejčastější příznak, který pacientku vyleká a přivede k lékaři – vaginální krvácení v menopauze ve formě slabého špinění až silného krvácení. K dalším příznakům patří hnisavý nebo krvavý výtok se vznikem pyometry nebo hematometry v dutině děložní. Příznaky, jako bolesti břicha, bolesti v zádech, poruchy močení a hubnutí, jsou známkou pokročilého onemocnění. Asi 20 % žen nemá v čase diagnózy žádné příznaky.
Vznik onemocnění je multifaktoriální
Nejvýznamnějším rizikovým faktorem se jeví déletrvající působení estrogenů bez odpovídající hladiny gestagenů. Ke známým rizikovým faktorům pro vznik karcinomu endometria proto patří obezita (tuková tkáň, ze které vznikají estrogeny) a s ní související metabolický syndrom, diabetes mellitus, hypertenze, exogenní estrogeny, infertilita, nuliparita, poruchy funkce vaječníků, vysoký příjem živočišných tuků a vysoký socioekonomický status. Při diagnóze je důležitá i pozitivní rodinná anamnéza, protože může mít souvislost s Lynchovým syndromem. Pacientky s Lynchovým syndromem jsou často diagnostikovány o dekádu dříve a později u nich může dojít k rozvoji kolorektálního karcinomu.
Diagnostické přístupy
Karcinom endometria diagnostikujeme nejčastěji gynekologickým vyšetřením včetně vaginálního ultrazvuku, který nám zobrazí nejen velikost dělohy a její vztah k okolním strukturám, ale i výšku a homogenitu endometria, hloubku prorůstání nádoru do stěny děložní, postižení lymfatických uzlin a posouzení ledvin. Nutná je histologická verifikace pomocí kyretáže a/nebo hysteroskopie s biopsií, které nám v rámci diferenciální diagnostiky pomůžou odlišit jinou etiologii onemocnění.
Z histologického hlediska není onemocnění homogenní a s hlubším molekulárním poznáním se stává velice zajímavým. Z 90 % se jedná o adenokarcinom (endometroidní, clear-cell, serózní papilární aj.) a ve 2–4 % o sarkomy mezenchymálního původu (leiomyosarkom, endometriální stromální sarkom aj.), které jsou prognosticky nepříznivé. Význam pro prognózu onemocnění má grading nádoru, jeho zralost.
Dlouho jsme rozlišovali dva typy na základě poznání, že karcinom endometria je hormonálně dependentní. Typ I (asi 80 % případů) – nádor vzniká na podkladě zvýšené hladiny estrogenů, je hormonálně dependentní, většinou je diagnostikován v časných stadiích a má příznivou prognózu. Typ II (asi 20 % případů) – nádor nevzniká na podkladě zvýšené hladiny hormonů, je hormonálně independentní, vyskytuje se většinou u starších žen a má horší prognózu.
V posledních letech se tato představa rozpadá právě s molekulárním poznáním a neklade se již takový důraz na morfologii a grade nádoru. Do praxe se postupně přidává ještě molekulární poznání, které se postupně inkorporuje do klasifikace a ovlivní léčebnou strategii u pacientek s touto diagnózou. V této klasifikaci se zohledňuje dovyšetření p53, POLE mutace a MMR, dále her2 u serózního karcinomu.
Na základě těchto znalostí je onemocnění děleno do 4 skupin:
- POLE mutované endometriální karcinomy (skupina ultramutovaných karcinomů) – tvoří 10–12 %, většinou mladší pacientky s velmi dobrou prognózou, často vysoký grade, přítomnost lymfovaskulární a myometrální invaze, vzácné recidivy POLE mutovaných dobře reagují na léčbu checkpoint inhibitory. Rozlišujeme patogenní POLE mutace způsobující ultramutovaný fenotyp nádoru a nepatogenní POLE mutace, které se nacházejí ve skupině MMR deficientních nádorů, nejspíše vznikajících jako sekundární událost způsobená MMR deficiencí, bez vlivu na charakteristiku a biologické chování nádoru.
- Hypermutovaná MMR deficientní skupina karcinomů – 25–30 %, zahrnuje MSI-H karcinomy s vysokým počtem mutací, téměř výhradně endometroidní karcinomy, většinou grade 3 nebo karcinosarkomy, světlobuněčné a nediferencované karcinomy, často přítomna LVSI. Asi 10 % nádorů v této skupině souvisí s Lynchovým syndromem, většinou velmi dobře reagují na imunoterapii.
- Copy number low nádory (nádory s nespecifickým molekulárním profilem) – tvoří 40–60 %, výhradně endometroidní karcinomy s nízkým grade s pozitivními estrogenními a progesteronovými receptory, typicky starší žena s vysokým BMI, mohou být i agresivní nádory. Prognóza závisí na stadiu onemocnění, přítomny genetické abnormality v PI3K signální dráze (hlavně ztráta PTEN a mutace PIK3CA) a můžou být targetovatelné mTOR inhibitory, eventuálně CDK4/6 inhibitory.
- Copy number high (karcinomy s mutací p53) – nejagresivnější skupina, tvoří 15 % endometroidních karcinomů, morfologicky sem spadá většina serózních karcinomů a karcinosarkomů a také her2 pozitivních karcinomů. Pacienti profitují z léčby chemoterapií a radioterapií, u her2 pozitivních i léčby trastuzumabem.
I vzhledem k těmto znalostem se mluví o potřebě dovyšetření NGS při diagnóze onemocnění. Je pravdou, že při vysoké incidenci onemocnění, skladbě pacientek a ceně vyšetření je do budoucna potřeba diskuze.
V červnu 2023 byla publikována nová FIGO klasifikace, která mění pohled (není důležité jenom anatomické šíření) a inkorporuje typ a grade nádoru, přítomnost lymfovaskulární invaze a molekulární alterace. U stadia I a II klade důraz na typ a grade nádoru, LVSI a molekulární podtyp, u stadia III a IV na lokalizaci (vaginální, parametriální, postižení pánevního peritonea) a mikro/makrometastázy v pánevních a paraaortálních lymfatických uzlinách.
Další změnou je i rozlišování postižení ovaria – stadium IA3 (low grade endometroidní, invaze do myometria < 50 %, negativní nebo fokální LVSI, unilaterální limitované postižení ovaria) s dobrou prognózou a stadium IIIA1 (šíření do ovaria nebo vejcovodu) s horší prognózou. Zatím budí nová klasifikace nadšení i rozpaky a hlavně diskuzi, protože ne na všech pracovištích je patologický report identický a rutinně dostupné NGS, postupně ale nejspíše vytlačí klasifikaci starou.
Léčba karcinomu endometria závisí na stadiu onemocnění
Metodou volby je v počátečních stadiích chirurgie. Rozsah výkonu je závislý na rozsahu postižení (hloubce prorůstání nádoru v těle děložním), zralosti nádoru a postižení lymfatických uzlin. Většinou se provádí hysterektomie s oboustrannou adnexetomií a vyšetření sentinelové uzliny. Pánevní lymfadenektomie se může připojit u pokročilejších a nezralých nádorů, omentektomie se připojuje u serózního papilárního karcinomu, který se chová velmi podobně jako karcinom ovariální. Podle výsledku definitivní histologie a rozsahu operačního nálezu je pak indikována v některých případech adjuvantní radioterapie (RT) se záměrem eliminace mikroskopického onemocnění. Pooperační RT může být kombinovaná, tj. teleterapie a brachyterapie (BT), nebo lze použít samostatnou vaginální BT. Při brachyterapii se válcový aplikátor zavádí do pochvy a ozařuje se horní třetina až polovina vagíny. Při samostatné brachyterapii je celková dávka většinou 6× 5,0 Gy, aplikace 2× týdně nebo 3× 7,0 Gy aplikace 1× týdně a při kombinované 2–3× 5,0 Gy před nebo po teleterapii. Při teleterapii ozařujeme oblast spádových pánevních lymfatických uzlin dávkou 45 Gy ve 25 frakcích à 1,8 Gy od pondělí do pátku, využíváme vysokoenergetické X záření lineárních urychlovačů, ozařuje se technikou více polí (nejčastěji tzv. IMRT, RA).
Podle doporučení České onkologické společnosti, onkogynekologické sekce ČGPS, SROBF a SČP ČLS JEP je doporučeno u všech rizikových pacientek testovat p53. V případě aberantního typu exprese p53/mutace TP53 musí být provedeno kompletní molekulární testování k vyloučení, že mutace TP53 není sekundárním projevem ultramutovaného stavu při POLE mutaci či v rámci mikrosatelitové instability, a jedná se tedy o nádory, jejichž prognóza se odvíjí od POLE mutace (nebo mikrosatelitové instability). Kompletní molekulární testování se stanovením molekulárního subtypu je také doporučeno u všech případů ze skupiny vysokého rizika (high risk, HR), středního – vyššího rizika (high intermediate risk, HIR) a středního rizika (intermediate risk, IR), u kterých může vést k deeskalaci adjuvantní léčby.
Pro low risk nádory (stadium IA, endometroidní, G1–2, LVSI negativní nebo fokální) není doporučena adjuvantní terapie. Při známé molekulární klasifikaci je u karcinomů stadia I a II, které jsou POLE ultramutované, považujeme také za low risk a adjuvantní terapie u nich není indikována.
V intermediate risk skupině (stadium IB endometroidní G1–2, LVSI negativní/fokální nebo stadium IA endometroidní G3, LVSI negativní/fokální nebo stadium IA non-endometroidní nebo u známé molekulární klasifikace stadium IB dMMR endometroidní G1–2, LVSI negativní/fokální, stadium IA dMMR G3, LVSI negativní/fokální, stadium IA p53 abn a/nebo non-endometroidní) je indikována adjuvantní BT.
V high intermediate risk skupině (stadium I endometroidní s LVSI+, stadium IB endometroidní G3, stadium II endometroidní nebo u známé molekulární klasifikace stadium I dMMR endometroidní s LVSI+, stadium IB dMMR endometroidní G3, stadium II endometroidní dMMR) je indikována BT. Teleterapie je ke zvážení u stadia II podle chirurgického stagingu nebo LVSI+, chemoterapii zvažujeme u G3 a podstatné LVSI. Když není proveden chirurgický uzlinový staging, zvažujeme samostatnou BT u G3 a LVSI negat. a pro endometroidní karcinom G1 stadia II.
U vysoce rizikové skupiny (stadium III–IVA po chirurgické R0, stadium I–IV non-endometroidní s myometrální invazí a R0 nebo při známé molekulární klasifikaci stadium III–IVA dMMR endometroidní R0, stadium I–IVA p53 abn s myometrání invazí a R0, stadium I–IVA dMMR non-endometroidní s myometrální invazí a R0) je indikována kombinovaná radioterapie s následnou anebo i konkomitantní chemoterapií, alternativou je samostatná chemoterapie. Karcinomy s p53 mutované a karcinosarkomy jsou vždy považovány za vysoce rizikové. U pacientek stadia III–IVA s POLE mutací se nedoporučuje vynechat adjuvantní terapii. Přidání adjuvantní chemoterapie má benefit u serózních karcinomů, u clear cell je přínos nejasný – k adjuvantní RT.
Samostatná radioterapie
U pacientek s karcinomem endometria je samostatná radioterapie indikována v případě pokročilého onemocnění, nebo v případě, že je u pacientky z interních důvodů kontraindikována operace. U pokročilých onemocnění používáme kombinovanou terapii – teleterapii a uterovaginální brachyterapii. U časných stadií lze vyléčit karcinom endometria samostatnou uterovaginální BT. V současné době je tato metoda používána výjimečně a pacientky jsou primárně operovány.
Radioterapii můžeme také použít u lokálního relapsu onemocnění, pokud není možné operační řešení a pacientka neabsolvovala adjuvantní radioterapii. Dále také v paliativní analgetické nebo hemostyptické indikaci u symptomatického pokročilého onemocnění. Lokalizované onemocnění je vyléčitelné s 5letým přežitím v 96 %, ale bohužel u pokročilého onemocnění 5leté přežití klesá na 20 %.
Chemoterapie
Chemoterapie se používá pouze u velmi pokročilých nádorů, u mladších pacientek, při masivním postižení lymfatických uzlin a zejména u serózního papilárního karcinomu. Nejčastěji se používá kombinace karboplatina, paklitaxel. Dále chemoterapii využíváme u relapsu onemocnění se vzdálenými metastázami. Nejčastěji se také využívá kombinace karboplatina, paklitaxel, dále můžeme použít cisplatinu, doxorubicin.
Hormonální terapie
Hormonální terapiemá význam zejména jako metoda paliativní. Až 33 % pacientů odpovídá na hormonální terapii gestageny v době metastatického rozsevu. Zejména plicní metastázy zralého endometriálního karcinomu reagují velmi dobře na tuto terapii a často s dlouhodobým efektem. Používáme gestageny nebo tamoxifen či inhibitory aromatázy.
Imunoterapie
V posledních letech se imunoterapie začala používat více s poznáním molekulární podstaty onemocnění. Průlomové a již do klinické praxe zavedené výsledky přinesla studie Keynote 309, do které byly zařazeny pacientky s pokročilým, recidivujícím nebo metastatickým karcinomem endometria, které měly měřitelné onemocnění, absolvovaly jednu předchozí linii chemoterapie na bázi platiny, byly ECOG 0–1 a měly dostupnou tkáň k testování MMR. Pacientky byly randomizovány 1 : 1 do ramene s lenvatinibem 20 mg per os denně a pembrolizumabem 200 mg i. v. à 3 týdny nebo do ramene podle volby doxorubicin 60 mg/m2 à 3 týdny nebo paklitaxel 80 mg/m2 týdně, do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Na základě výsledku dovyšetření MMR byly pacientky ještě rozděleny do skupiny pMMR (proficientní) a dMMR (deficientní). Účinnost léčebné kombinace levatinib a pembrolizumab byla prokázána ve všech pozorovaných skupinách při hodnocení PFS i OS. Ve skupině pMMR byl medián PFS 6,6 měsíce (HR 0,6, 95 % CI 0,5–0,72, p < 0,001) ve srovnání se skupinou chemoterapie 3,8 měsíce. Ve skupině všech pacientů byl medián PFS 7,2 měsíce vs. 3,8 měsíce ve prospěch lenvatinibu a pembrolizumabu (HR 0,56, 95% CI 0,47–0,66, p < 0,001). Při hodnocení OS po 2 letech sledování byl medián OS 18,3 měsíce ve skupině lenvatinib a pembrolizuzmab ve srovnání s 11,4 měsíce skupiny s chemoterapií (HR 0,62, 95% CI 0,51–0,75, p < 0,001). Zajímavé je, že výsledky byly velice příznivé i u serózních karcinomů, i když jich bylo v zařazeném souboru málo. Nežádoucí účinky se vyskytovaly více ve skupině pacientek s kombinací lenvatinib a pembrolizumab. Asi u dvou třetin pacientek se objevily nežádoucí účinky grade 3 vedoucí k redukci dávky – více u lenvatinibu. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytovala hypotyreóza, hypertenze, průjem, snížená chuť k jídlu nebo únava. I když jejich výskyt vedl k dočasnému přerušení nebo snížení dávky, při znovu nasazení ve snížení dávce došlo k jejich zlepšení. Léčba musela být vysazena pro nežádoucí účinky ve 30 % u lenvatinibu, u 18 % u pembrolizumabu a ve 14 % u kombinace lenvatininibu a pembrolizumabu. Lenvatinib je v ČR hrazen a indikován v kombinaci s pembrolizumabem k léčbě dospělých pacientek s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria, které mají progresi onemocnění při nebo po předchozí terapii obsahující platinu a nejsou kandidátkami pro kurativní chirurgickou léčbu nebo ozařování. Nyní probíhá studie této léčebné kombinace v 1. linii.
Dalšími nadějemi pro pacientky s nově diagnostikovaným rizikovým onemocněním (HG endometroidní, non-endometroidní, FIGO III nebo IVA) jsou předběžné výsledky studie ENGOT En11/Keynote B21, kdy se k pooperační chemoterapii +/- radioterapii přidává pembrolizumab. Další studií s pembrolizumabem v kombinaci se standardní chemoterapií může přinést studie NRG GYA18 u pokročilého nebo rekurentního onemocnění.
Na základě výsledků studie Garnet je dostarlimab jako monoterapie indikován k léčbě pacientek s rekurentním nebo pokročilým karcinomem endometria s dMMR či MSI-H, u nichž došlo k progresi v průběhu nebo po předchozí léčbě režimem obsahujícím platinu.
Na jaře 2023 byly publikovány výsledky studie RUBY, ve které se dostarlimab zkoušel v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem u pacientek s primárním pokročilým nebo rekurentním karcinomem endometria, které jsou indikovány k systémové léčbě. U pacientek s nádory s dMMR nebo mikrosatelitovou nestabilitou bylo i po 2 letech 61,4 % bez progrese onemocnění ve srovnání s 15,7 % u skupiny s chemoterapií. U skupiny pacientek dMMR, pro kterou je dostarlimab v této nové indikaci od prosince 2023 registrován, se snížilo riziko progrese o 78 % u kombinace dostarlimab + paklitaxel + karboplatina s pokračováním v monoterapii dostarlimabem oproti standardní chemoterapii + placebo (tzn. kontrolnímu rameni). Benefit byl pozorován ve všech skupinách (nezávisle na MMR stavu), i když menšího významu. Pro celkovou populaci pacientek (ITT, tzn. nezávisle na dMMR) je PFS 11,8 měsíce u pacientek léčených dostarlimabem a chemoterapií vs. 7,9 měsíce u pacientek léčených placebem s chemoterapií (HR 0,64, 95% CI 0,507–0,800, p < 0,0001). Trend celkového přežití (OS) je též příznivý. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku proti PD-1. Přípravek je v ČR registrován SÚKL, ale zatím nemá úhradu. V monoterapi, tzn. u pacientek v progresi v průběhu nebo krátce po ukončení režimu s platinou, je dávkování 500 mg i. v. à 3 týdny první 4 cykly a poté 1 000 mg i. v. à 6 týdnů až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. V kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou se dostarlimab podává v dávce 500 mg i. v. à 3 týdny 6 cyklů a poté v monoterapii v dávce 1 000 mg i. v. à 6 týdnů do celkové doby léčby až 3 roky. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytuje anémie, nauzea, průjem, artalgie, vyrážka a hypotyreóza.
U serózního karcinomu u stadia IV nebo u rekurentního onemocnění lze u pacientek ve velmi dobrém stavu zvážit dovyšetření HER2 a při pozitivitě lze zvážit kombinaci léčby karboplatina, paklitaxel s trastuzumabem.
Pohled na karcinom endometria se v poslední době výrazně změnil. Do budoucna jsou nadějí nové možnosti terapie pro rizikové skupiny pacientek a pro recidivující onemocnění, u kterých jsme dosud měli svázané ruce.
MUDr. Klaudia Regináčová
doc. MUDr. Martina Kubecová, Ph.D.
Onkologická klinika 3. LF UK a FN KV, Praha