Léčba nádorů ledvin a močového měchýře v současné době vyžaduje úzkou spolupráci mezi různými obory, zejména urology a onkology. Vývoj a zavádění nových metod jsou v současnosti velmi rychlé. Jednotlivé léčebné modality se často používají současně nebo sekvenčně. K řešení nežádoucích účinků je potřebná také spolupráce s interními obory, nefrology, endokrinology či dermatology.
Karcinom močového měchýře je v celosvětovém měřítku u mužů sedmým nejčastěji diagnostikovaným nádorem. V Evropské unii je na věk standardizovaná incidence u žen 4,6 a mužů 9,5/100 000 osob. Křivky incidence a mortality v České republice podle dat Národního onkologického registru uveřejněné na portálu SWOD jsou uvedeny v grafu 1.
Nádory močového měchýře
Pro popis rozsahu a určení stadia onemocnění se používá TNM klasifikace zhoubných nádorů verze 8 UICC z roku 2017. Velmi zjednodušeně, a hlavně z praktických důvodů, se také používá rozdělení na nádory bez invaze do svaloviny (non-muscle-invasive bladder cancer, zahrnuje Ta, T1 a CIS) a nádory lokálně nebo loregionálně pokročilé či metastatické. Nejčastějším histologickým typem je uroteliální karcinom, který se vyskytuje i v ureteru a pánvičce ledvinné. V současné době je platná verze WHO histologické klasifikace z roku 2022. Významným rizikovým faktorem vzniku uroteliálního karcinomu je nikotinizmus.
Uroteliální nádory bez invaze do svaloviny
Základem léčby uroteliálních nádorů bez invaze do svaloviny (non muscle invasive bladder cancer – NMIBC) je transuretrální resekce močového měchýře (TURB), v některých případech se single shock (jednorázovou okamžitou) instilací cytostatika. Standardně jsou cystoskopie a TURB prováděny pomocí bílého světla, ale toto může znamenat přehlédnutí některých lézí. Nyní se vyvíjejí nové metody vizualizace nádoru, například fotodynamické.
Podle výsledku TURB, včetně histologie, lze spočítat riziko progrese (EAU NMIBC 2021 skórovací model). Podle výsledku se zhodnocuje nutnost reresekce, nutnost instilace intravezikální chemoterapie (například mitomycinu), BCG vakcíny nebo i návrh cystektomie. Velkou roli zde hraje počet nádorů a jejich histologická charakteristika – low či high grade tumory. V současné době je snaha o zvýšení efektivity těchto instilací cytostatik, například pomocí hypertermické aplikace. Nadále je základem opakovaná až 3 roky trvající intravezikální aplikace BCG vakcíny. V současné době je intenzivní výzkum zvýšení efektu léčby u BCG naivních pacientů. Pozitivních výsledků bylo dosaženo například kombinací podání BCG vakcíny a mitomycinu, nicméně v praxi dosud není nepoužívána. Léčba BCG vakcínou je také zatížena určitou mírou toxicity. Nyní je středem výzkumu využití imunoterapie. V České republice probíhá například studie fáze 3 SUNRISE 3, kde je zkoušen efekt léčby TAR200 (rezervoár pro cytostatikum gemcitabin, který je zaváděn do močového měchýře a dlouhodobě uvolňuje cytostatikum) samostatně, nebo v kombinaci s imunoterapií inhibitorem receptoru PD-1 cetrelimabem. Komparátorem je BCG vakcína.
Problémem je léčba po selhání BCG vakcíny, kde standardně není lokální orgán šetřící léčba již efektivní a je často volena cystektomie. Zde opět probíhají studie s využitím anti-PD-1 a anti-PD-L1 checkpoint inhibitorů, instilací cytostatik nebo použití například inhibitoru FGFR receptoru. Slibný je také pokračující výzkum s preparátem nadofaragenem firadenovecem (adenovirová genová terapie). Na základě dokončené studie fáze 2 KEYNOTE 057 FDA již schválilo lék pembrolizumab pro BCG neodpovídající NMIBC, v Evropě je tento lék zatím bez registrace v této indikaci. Také je FDA od prosince ledna 2022 na základě studie CS 003 se 157 pacienty schválen nadofaragen firadenovec v léčbě nádorů NMIBC včetně karcinomu in situ neodpovídajících na léčbu BCG vakcínou. V roce 2023 na výroční ESMO konferenci v Madridu byly publikovány výsledky studie fáze 2b SUNRISE 1 s roční monoterapií TAR 200 u BCG relabujících pacientů – 77 % pacientů dosáhlo kompletní regrese (CR). Na této konferenci byly také předvedeny výsledky studie THOR-2 se slibnými výsledky léčby erdafitinibem u pacientů s mutací nebo fúzí genu pro FGFR. Další způsoby léčby, jako radioterapie, v dosavadních sledováních nebyly příliš úspěšné a v této indikaci se standardně nepoužívají. Mají místo u pacientů, kteří nejsou vhodní a únosní pro cystektomii.
Uroteliální nádory s invazí do svaloviny, operabilní
Pro nádory uroteliální nádory s invazí do svaloviny (muscle invasive bladder cancer – MIBC)je nyní standardní léčbou radikální cystektomie. U pacientů v dobrém výkonnostním stavu a s dobrými renálními funkcemi je standardem i použití neoadjuvantní chemoterapie, která zlepšuje výsledky radikální cystektomie. V případě použití neoadjuvantní chemoterapie lze ve velmi vybraných případech uvažovat i o parciální cystektomii.
Nově je od roku 2023 na základě studie CheckMate 274 v indikovaných případech (rozsah onemocnění, exprese PD-L1) hrazena možnost adjuvantní (zajišťující) imunoterapie anti-PD-1 preparátem nivolumabem. V současné době probíhají další studie s perioperativní léčbou jiných anti-PD-L1 preparátů a protilátek proti nektinu. Spíše minoritní je u pacientů schopných cystektomie možnost záchovného postupu, chemoradioterapie. Ta je také již častěji využívána u pacientů neschopných nebo odmítajících cystektomii. Využívá se zde moderních metod radioterapie včetně metod radioterapie s modulovanou intenzitou, radioterapií řízenou obrazem. Tyto přístroje jsou schopny dodat velmi cíleně potřebné dávky na místa tumoru se šetřením zdravých tkání. Celkové dávky na oblast tumoru, močového měchýře dosahují až 66 Gy, na oblast uzlin až 50 Gy. Důležitá je maximální transuretrální resekce tumoru před zahájením radioterapie. U pacientů v tzv. záchovném protokolu schopných cystektomie se provádí v průběhu radioterapie kontrolní cystektomie a v případě bez regrese nádoru je radioterapie při základní dávce ukončena a přistupuje se k cystektomii. Jako konkomitantní cytostatikum se používá cisplatina, při nemožnosti eventuálně 5-fluorouracyl (obrázek 1).
V současné době probíhají studie ke zvýšení efektu chemoradioterapie s použitím zejména anti-PD-L1 inhibitorů, ale také k možnosti vynechat cystektomii nebo radioterapii. V České republice je nyní možnost zařadit pacienty do studie fáze 3 SunRISe-2. Jedná se o prospektivní multicentrickou otevřenou studii ke zhodnocení efektu a bezpečnosti intravezikálního podání TAR 200 se systémovou léčbou cetrelimabem oproti chemoradioterapii u pacientů s lokálně pokročilým uroteliálním karcinomem močového měchýře bez postižení uzlin nevhodných nebo odmítajících radikální cystektomii.
Nádory močového měchýře bez možnosti radikálního lokálního řešení nebo nádory metastatické včetně uroteliálních nádorů močovodu a pánvičky ledvinné
Základem terapie je systémová léčba. Radioterapie nebo chirurgické výkony se používají jako paliativní, ke zlepšení symptomů. Na schématu 1 je současný algoritmus léčby první linie podle ČOS. Obecně se v léčbě používá chemoterapie (platinové deriváty, gemcitabin, taxany), biologická terčová léčba (enfortumab vedotin, erdafitinib) a imunoterapie (avelumab, pembrolizumab, atezolizumab a další). Ne všechny léky ale mají v současné době úhradu ze zdravotního pojištění. Na výroční konferenci ESMO 2023 byly prezentovány 2 studie s vynikajícími výsledky a potenciálem změny v současném v léčebném algoritmu léčby první linie. Studie CheckMate 901 s použitím imunoterapie nivolumabem s chemoterapií s platinovým derivátem dosáhla zlepšení přežití a dlouhodobosti efektu oproti použití samostatné chemoterapie. Vynikajících výsledků dosáhla i studie EV 302/KEYNOTE A39, kde kombinované použití preparátů enfortumab vedotin (protilátka proti nektinu 4) a pembrolizumabu oproti standardní léčbě chemoterapií vedlo ke zdvojnásobení mediánu přežití bez progrese mPFS (95% CI) 12,5, respektive 6,3 měsíce. Tento efekt se v čase prohluboval. V 18 měsících bylo ve studijním rameni bez progrese stále 43,9 % pacientů oproti 11,7 % v kontrolním rameni. Podobných výsledků bylo dosaženo v parametru přežití. Na základě těchto výsledků FDA 15. 12. 2023 registrovalo tuto kombinaci do léčby 1. linie lokálního nebo generalizovaného uroteliálního karcinomu. V Evropské unii zatím (EMA) bez registrace.
Nádory ledvin
U nádorů ledvin se jedná zejména o nádory renálního parenchymu a nádory pánvičky. Nádory pánvičky jsou nejčastěji uroteliální nádory a léčba generalizovaných nádorů je podobná léčbě nádorů močového měchýře. Nejčastějším histologickým typem nádorů renálního parenchymu je světlobuněčný renální karcinom. Dalším typem je papilární a chromofobní karcinom. V současné době je platná verze WHO histologické klasifikace z roku 2022. Pro popis rozsahu a určení stadia onemocnění se používá TNM klasifikace zhoubných nádorů verze 8 UICC z roku 2017.
Karcinom ledviny je ve světě 14. nejčastějším diagnostikovaným nádorem. Česká republika má podle dat World Cancer Research Fund International 2020 druhou nejvyšší incidenci na světě. Křivky incidence a mortality v České republice z dat Národního onkologického registru uveřejněné na portálu SWOD jsou uvedeny v grafu 2.
Nemetastatické nádory
Základem léčby u nemetastatických nádorů je parciální resekce nebo nefrektomie. Tento postup je volen přísně individuálně i v případech metastatického onemocnění. U pacientů se zvýšeným rizikem rekurence po nefrektomii je nově od minulého roku hrazena možnost zajištující adjuvantní léčbu pembrolizumabem.
Metastatické nebo lokálně neošetřitelné nemetastatické nádory
Základem léčby je léčba systémová. V současné době se používají nízkomolekulární TKI inhibitory, zeména VEGF (pazopanib, sunitinib, axitinib, lenvatinib, kabozantinib, tivozanib), nízkomolekulární inhibitory mTOR kaskády jako everolimus a inhibitory kontrolních bodů anti-CTLA4 či anti-PD-L-1 (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, avelumab). Na schématu 2 je algoritmus léčby podle České onkologické společnosti. Ne všechny možnosti mají v České republice úhradu.
Z novinek byla v minulém roce na základě studie CLEAR schválena úhrada kombinované léčby lenvatinibem v kombinaci s pembrolizumabem v 1. linii s pokročilým, inoperabilním nebo metastatickým světlobuněčným renálním karcinomem se střední nebo špatnou prognózou podle kritérií IMDC. Tato kombinace rozšiřuje možnosti léčby u těchto pacientů. V dobré prognostické skupině máme z kombinovaných terapií hrazenu kombinaci avelumabu s axitinibem. Z dalších novinek prezentovaných na letošní ESMO konferenci zaujaly výsledky belzutifanu v monoterapii (studie LITESPARK 005) i v kombinaci s kabozantinibem (studie LITESPARK 003). Belzutifan je HIF2 α inhibitor, a tím blokuje onkogenní dráhu. Stále aktivní HIF2 je klíčovým faktorem pro vznik von Hippelovy–Lindauovy (VHL) choroby a světlobuněčných renálních nádorů. Nyní probíhá více kombinačních studií s tímto lékem včetně adjuvantních po předchozí nefrektomii. Na základě studie LITESPARK 005 FDA schválila 14. 12. 2023 belzutifan pro léčbu pacientů s renálním světlobuněčným karcinomem po předchozí léčbě VEGF-TKI inhibitory a PD-(L)1 inhibitory. Dosud bez registrace v Evropě (EMA).
Závěr
Možnosti léčby nádorů ledviny a močového měchýře se v posledních letech výrazně mění se vstupem dalších léčebných možností, jako je cílená terčová léčba, imunoterapie. Význam má také zdokonalování chirurgických postupů a možností radiační léčby.
PharmDr. MUDr. Jan Dvořák
Onkologická klinika 3. LF UK, FN KV