Stillova choroba dospělých představuje vzácné onemocnění na pomezí autoimunitních a autoinflamatorních chorob, které se projevuje opakujícími se epizodami systémových projevů a artritid. Jedná se o formu systémové juvenilní idiopatické artritidy, která se manifestuje v dospělém věku.
Stillova choroba dospělých (adult-onset Still disease – AOSD) se projevuje artritidou, horečkou, typickými kožními vyrážkami, bolestí v krku, celkovou alterací stavu se systémovým zánětem, až ohrožením vnitřních orgánů. Je častější v mladším věku do 25 let, druhé období manifestace bývá ve věku 35–45 let. Roční incidence je do 1 případu na 100 000 obyvatel. Rozložení mezi pohlavími je rovnoměrné. Přestože přesná etiologie této patologie zůstává nejasná, zdá se, že klíčovou roli hrají genetické faktory a dysregulace imunitního systému s podílem poruch jak vrozené, tak získané imunity, a to zejména nadměrná produkce nebo dysregulace interleukinu 1β. AOSD může mít významné dlouhodobé následky a způsobit život ohrožující stavy.
Klinický obraz a komplikace
Klinickými projevy jsou chronické artritidy, zejména v kolenou a zápěstí, což vede k bolesti, otokům a v některých případech i k trvalým poškozením kloubní tkáně, včetně možného vzniku ankylóz, erozí a zúžení kloubních štěrbin. Dále mohou být také postiženy kotníky, lokty, ruce a ramena. Kloubní potíže obvykle trvají alespoň 2 týdny.
Typickým celkovým symptomem v obrazu Stillovy choroby je výrazná kolísavá horečka dosahující přes 39 °C, která může stoupat jednou nebo dvakrát denně po dobu alespoň 1 týdne. Mezi další příznaky patří laryngitida, lymfadenopatie, myalgie a vyrážka. Typická prchavá lososovitá vyrážka se obvykle objevuje na trupu nebo končetinách. Svalová bolest je zpravidla provázena horečkou. K dalším, méně typickým projevům mohou patřit splenomegalie a hepatomegalie. Tento stav s více či méně vyjádřeným klinickým obrazem se může u některých lidí objevit jako jediná epizoda, která odezní, ovšem časté bývá periodické opakování relapsů onemocnění, nejčastější je chronický průběh.
Jednou z nejzávaznějších komplikací je syndrom aktivovaných makrofágů (MAS). Jedná se o vzácnou, ale závažnou komplikaci AOSD při zvýšené aktivizaci imunitního systému s cytokinovou bouří a rizikem ohrožení vnitřních orgánů (játra, slezina a ledviny), CNS s poruchami vědomí, krvácením až s ohrožením života pacienta. Na tuto komplikaci by se mělo myslet u nestabilních pacientů s horečkou, splenomegalií, zvýšeným sérovým feritinem, poklesem krevních elementů, abnormálními jaterními testy, intravaskulární aktivací koagulace s vyčerpáním fibrinogenu a s vysokými triglyceridy. Mezi další komplikace tohoto onemocnění patří serozitidy – perikarditida, myokarditida a pleuritida s rizikem rozvoje edému plic.
Diagnostika
Příznaky se mohou u různých pacientů lišit a mohou napodobovat jiná autoinflamatorní či autoimunitní onemocnění, infekce, případně postinfekční artritidy nebo hematologická onemocnění, jež je potřeba vyloučit. Proto je diagnostika AOSD diagnostikou per exclusionem.
V diferenciálnědiagnostickém postupu by měl být kompletní krevní obraz, biochemické vyšetření krve včetně jaterních a ledvinných parametrů, mineralogramu a mikrobiologická vyšetření včetně hemokultury, kultivace a sérologie. Samozřejmostí jsou základní zobrazovací vyšetření.
Typickým nálezem jsou vysoké hodnoty feritinu. V laboratorních testech se dále objevují zvýšené zánětlivé markery – elevace hodnoty C-reaktivního proteinu (CRP) a sedimentace erytrocytů (ESR, FW), výrazná leukocytóza s neutrofilií, v případě poškození jater také zvýšená aktivita jaterních transamináz. Revmatoidní faktor (RF) a antinukleární protilátky (ANA) bývají negativní.
K dispozici jsou různá klasifikační kritéria, jež kombinují klinické a laboratorní nálezy. Setkáváme se s kritérii podle Yamaguchiho et al. (1992), kdy je pro potvrzení potřeba 5 kritérií, z toho alespoň 2 velká, nebo Fautrela et al. (2002) s pozitivním nálezem při přítomnosti 4 velkých, nebo 3 velkých a 2 malých kritérií (tabulka 1).
Horečka, vyrážka a vysoké úrovně zánětu by měly být hlavními kritérii, která nás po vyloučení infekční etiologie mohou přivést ke správné diagnóze. Artritida nebo artralgie mohou, nebo nemusí být přítomny, nebo se mohou objevit až po několika týdnech rozvoje onemocnění.
Terapeutické přístupy
Cílem léčby AOSD je navodit remisi, příznivě ovlivnit klinické a laboratorní příznaky zánětu, minimalizovat riziko závažných komplikací, zabránit progresi kloubního a orgánového postižení a zároveň zamezit podle možností také nežádoucím efektům léčby.
Pokud jde o cíle léčby, klinicky neaktivní onemocnění je definováno jako absence klinické aktivity Stillovy choroby a normální hodnoty sedimentace erytrocytů a CRP. Remise je definována jako absence klinické aktivity po dobu delší než 6 měsíců. Strategie léčby závisí na závažnosti stavu (lehká, středně závažná, život ohrožující forma) či převládající symptomatologii (systémový vs. artikulární typ).
Léčba AOSD je především empirická
U přibližně 10 % pacientů, spíše u lehčích forem onemocnění mohou být jako překlenovací symptomatická terapie účinná nesteroidní antirevmatika (NSAID), ovšem základním lékem v terapii AOSD jsou glukokortikoidy (GC). Vysoké dávky glukokortikoidů (v dávce až 1 000 mg methylprednisolonu denně po dobu 3–5 dní) jsou u AOSD účinné především u život ohrožujících stavů včetně MAS, ale vzhledem k vedlejším účinkům by mělo být cílem dlouhodobě omezit frekvenci a délku léčby těmito preparáty. Perorální terapie se zahajuje dávkou 1 mg/kg/den s maximální počínající dávkou 60 mg prednisonu denně s nutností postupné detrakce. Proto jsou často do medikace přidávány chorobu modifikující léky (DMARDs), zejména methotrexát (MTX), který má glukokortikoidy šetřící efekt. Přidání MTX může být užitečné pro léčbu artritidy u AOSD, ale pro léčbu u AOSD se systémovými projevy je málo důkazů. Další možností jsou cyklosporin A, hydroxychlorochin nebo intravenózní imunoglobuliny (schéma 1).
Biologická léčba
- V posledních letech se stává biologická léčba stále důležitější součástí léčebného režimu AOSD a může být, zejména u závažně probíhajících forem nemoci, velmi účinná. Tyto léky se zaměřují na specifické složky imunitního systému, který se účastní zánětlivé reakce: inhibitory prozánětlivých cytokinů interleukinu 1 (IL-1) – anakinra, kanakinumab;
- interleukinu 6 (IL-6) – tocilizumab, sarilumab;
- tumor nekrotizujícího faktoru α (TNFα) – infliximab, etanercept, adalimumab;
- případně inhibitory Janusových kináz (JAKi) – tofacitinib.
Vedení léčby
Optimální vedení léčby je v současnosti stále předmětem diskuze, ze které však vyplývá, že mnozí pacienti mohou mít prospěch z časně nasazené, a někdy dokonce i glukokortikoidům předřazené biologické léčby. Bokáda IL-1 je účinnou léčbou v časné fázi průběhu onemocnění AOSD, a to i u pacientů naivních na glukokortikoidy.
Pokud je již během diagnostiky nepravděpodobná bakteriální infekce, je zahájení krátkodobé blokády IL-1 v případě život ohrožující a rychle progredující AOSD oprávněné, i když ještě nejsou známy všechny výsledky diagnostických testů. V případě zahájení léčby krátkodobě působící blokádou IL-1 je diagnostický proces narušen méně než při zahájení GC (kromě možného poklesu sérových hladin cytokinů).
V případě život ohrožujících příznaků AOSD by měla být co nejdříve zahájena monoterapie glukokortikoidy, případně kombinací glukokortikoidů s chorobumodifikujícím lékem (syntetický či biologický). U velmi závažných forem choroby s hrozbou orgánového poškození a rozvoje komplikací je možné sáhnout po inhibici IL-1 ještě před podáním či současně s podáním glukokortikoidů. Údaje z prospektivních, dvojitě slepých a randomizovaných studií jsou sporadické a v případě těžkého průběhu choroby jsou tyto studie z medicínského i etického hlediska těžko proveditelné.
Blokáda IL-6 je možností léčby u AOSD rezistentní na glukokortikoidy nebo závislé na glukokortikoidech. U AOSD se dává přednost blokádě IL-1 nebo IL-6 před blokádou TNFα. Blokáda TNFα však může být užitečná u některých pacientů s přetrvávající artritidou (bez systémových projevů) v průběhu jejich onemocnění. V jednotlivých případech mohou artikulární projevy reagovat lépe na inhibici IL-6, případně TNFα, systémové projevy pak na inhibitory IL-1. Neplatí to však všeobecně, řada případů AOSD s kloubními projevy je dobře kontrolovaná inhibitory IL-1, blokáda IL-6 častokrát velmi úspěšně ovlivní systémové manifestace. Bylo prokázáno, že anakinra je účinná nejen při snižování bolesti a otoku kloubů u pacientů s artritickou formou onemocnění, ale zároveň ovlivňuje systémové poškození.
Inhibitory Janusových kináz (JAK inhibitory), jako tofacitinib, jsou novým potenciálním přístupem k léčbě, tyto léky ovlivňují intracelulární signální dráhy, které jsou zapojeny do zánětlivých procesů.
Fyzikální terapie a rehabilitace
Nefarmakologické postupy jsou také nezbytné pro udržení pohyblivosti kloubů a minimalizaci dlouhodobých následků. Pacienti by měli být pravidelně monitorováni, aby byla léčba upravena podle aktuálního stavu a potřeb pacienta. Zásadní je multidisciplinární péče.
Závěr
V posledních letech dochází k výraznému pokroku v chápání AOSD a systémové formy juvenilní idiopatické artritidy jako kontinuální nemoci, která se vyskytuje v dětství i v dospělosti. Mezi zásadní poznatky patří odhalení její autoinflamatorní povahy a role poruchy vrozené imunity v patogenezi. Na to navazuje úspěšné použití léků ovlivňujících signalizaci IL-1 a IL-6 ke kontrole systémových i kloubních projevů choroby.
Podpořeno MZ ČR RVO FNOL-0098892 a grantem IGA_LF_2023_02.
MUDr. Pavlína Kostelníková
prof. MUDr. Pavel Horák, CSc.