Gliptiny jsou velmi kvalitní antidiabetika. Pro použití v terapii jsou významné jejich vlastnosti – jednoduchost podání, praktická absence nežádoucích účinků, minimální riziko hypoglykemie, dostatečná efektivita a kardiovaskulární bezpečnost. Gliptiny jsou vhodné pro iniciální léčbu u pacientů s recentní diagnózou a dostatečně zachovanou sekrecí inzulinu bez manifestace aterosklerotických komplikací, seniory, diabetiky s nedlouhou dobou naděje dožití, jako doplněk do kombinace u kteréhokoliv pacienta se zachovanou sekrecí inzulinu při nedostatečném efektu aktuální terapie. Podle SPC je možné je použít prakticky v jakékoliv kombinaci s jinými antidiabetiky.
Během posledního desetiletí došlo k zásadnímu posunu možností aktivní léčby diabetiků 2. typu (DM2). Výrazně se zvýšila její účinnost, snížilo se riziko jak závažných, tak i nezávažných nežádoucích účinků. Společně vedly tyto pokroky k výraznému zlepšení compliance pacientů. Aktuálně se hledá optimální odpověď na zásadní otázky: Jak nejlépe využít možností farmakologické léčby DM2? Pro kterého pacienta je daná farmakologická skupina antidiabetik nejpřínosnější, resp. vykazuje nejlepší poměr výkon/bezpečnost/compliance/cena? Místo gliptinů (inhibitorů DPP) v současném algoritmu terapie DM2 se zohledněním praktických aspektů, které můžeme dobře odvodit se znalostí struktury souboru nemocných v České republice derivované z „registru“, se odvíjí od jejich základních vlastností.
Mechanizmus účinku gliptinů
Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami. Z terapeutického hlediska je nejvýznamnější glukagonu podobný peptid 1 (glukagon-like peptid 1 – GLP-1). Za bazálních podmínek je koncentrace GLP-1 v krvi relativně nízká, rychle vzrůstá po požití potravy, vzestup hladiny je zprostředkován neuroendokrinně a současně přímým stimulačním účinkem potravy na buňky střevní sliznice.
GLP-1 zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje citlivost β buněk k sekrečním podnětům, upravuje kvalitu sekrece inzulinu (obnovuje první fázi inzulinové sekrece), snižuje sekreci glukagonu, a proto snižuje výdej glukózy hepatocyty, snižuje chuť k jídlu. GLP-1 také inhibuje apoptózu β buněk, zvyšuje proliferaci a diferenciaci z buněk duktulů. GLP-1 vykazuje protektivní účinek na myokard při ischemii, zlepšuje funkci myokardu u pacientů se srdečním selháním. Poločas GLP-1 je 2–7 minut, je degradován ubikvitně přítomným enzymem, který se nazývá dipeptidyl peptidáza 4 (DPP-4). Enzym je aminopeptidáza odštěpující dipeptidy z N-konce peptidů a proteinů.
Účinek GLP-1 na sekreci inzulinu je glukózo-dependentní, neprojevuje se při normální nebo snížené glykemii, taktéž ustává při poklesu glykemie na normální hodnotu. U pacientů s DM2T je typicky koncentrace GLP-1 snížená, nicméně jeho účinek je zachován.
Inhibice DPP-4 zpomaluje degradaci endogenně secernovaného GLP-1. Plazmatická koncentrace GLP-1 se tak zvýší až na trojnásobek. Léčivé látky s tímto účinkem se nazývají inhibitory DPP-4, zkráceně gliptiny (tabulka 1). Po podání inhibitorů DPP-4 dochází nejen k ovlivnění sekrece inzulinu, ale také se snižuje hladina glukagonu, což se podílí významně na snížení postprandiální exkurze glykemie. Účinek mizí po normalizaci glykemie, což výrazně snižuje riziko hypoglykemie. Tento účinek závislý na glykemii se nazývá glukózodependentní.
Kardiovaskulární bezpečnost
S gliptiny byly provedeny studie hodnotící jejich kardiovaskulární (KV) bezpečnost. Zjednodušeně lze uzavřít, že v porovnání s běžnou, doposud užívanou léčbou jsou gliptiny léčivými látkami, které nezvyšují KV riziko. Jednoznačně tento závěr platí pro sitagliptin, linagliptin a alogliptin. Zvýšené riziko hospitalizací pro srdeční selhání nalezené pro saxagliptin je velmi obtížně interpretovatelné, může se stejně tak jednat o artefakt jako o důsledek odlišných vlastností molekuly. Pro vildagliptin byla publikována analýza databáze, která taktéž ukazuje neutrální vliv na KV riziko. Pro gliptiny lze tedy uzavřít, že jsou to antidiabetika z hlediska kardiovaskulárního bezpečná.
Vliv na progresi diabetu
Od výsledků experimentálních prací na animálních modelech byla postulována hypotéza, že GLP-1 může zpomalovat u DM2 vlastní progresivní úbytek sekrece endogenního inzulinu. V humánní medicíně přesvědčivé (resp. klinicky relevantní) průkazy nebyly přineseny. Z praktického hlediska s ovlivněním progrese DM2 však souvisí výsledky studie VERIFY. Iniciální kombinace vildagliptinu s metforminem v začátku terapie DM2 vedla k významnému prodloužení doby potřebné k nutnosti intenzifikace léčby. Výsledky této jednoduše koncipované a precizně provedené klinické studie ukazují reálně přínosnou pozici gliptinů – v primární prevenci je ideální začít léčbu přímo kombinací metformin/(vilda)gliptin.
Důležité vlastnosti z pohledu klinického
Prakticky nulové riziko subjektivních nežádoucích účinků a minimální riziko závažných nežádoucích účinků (riziko akutní pankreatitidy zmíněno v závěru kapitoly). Jednoduché použití (jednou denně, případně ve fixní kombinaci s metforminem bez nutnosti předepsat další tabletu navíc). Velmi dobře se doplňuje s metforminem (společný účinek je větší než prostý součet očekávaných léčivých látek podaných samostatně).
U většiny gliptinů jsou schváleny, a tedy možné všechny racionální kombinace s ostatními antidiabetiky (tabulka 2).
Pozitivní vliv na postprandiální glykemii (relativně větší, než je snížení glykemie nalačno). Nezvýšení KV rizika hodnoceného tzv. MACE (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) ani jednotlivých sledovaných endpointů. Gliptiny nezvyšují ani v poslední době velmi sledované riziko srdečního selhání.
Klinicky velmi významnou vlastností je tzv. glukózodependentní efekt, jehož korelátem je riziko hypoglykemie totožné s placebem. Prakticky nulové riziko hypoglykemie považuji za stále ještě nedoceněnou vlastnost léčivých látek této skupiny. Podle předběžných analýz zřejmě zodpovídá za snížení mortality během jednoho roku při kombinované léčbě s inzulinem v porovnání s kombinací sulfonylurea/inzulin v některých věkových dekádách až o 100 %.
Z uvedených vlastností vyplývá, že gliptiny ve svém souboru vlastností naplňují představu ideálního antidiabetika (tedy léčivé látky, která účinně a bezpečně zlepšuje kompenzaci diabetu). Prokázané pozitivní přínosy pro snížení rizika, zejména hospitalizace pro srdeční selhání a celkově pak MACE platné pro glifloziny a agonisty receptrou pro GLP-1 platí zejména pro pacienty v sekundární prevenci. Snížení rychlosti progrese deteriorace renálních funkcí (pokles eGFR) je opět významným přínosem gliflozinů, zejména u pacientů s již přítomným snížením eGFR.
Nabízí se otázka, proč vlastně předepisovat gliptiny? Odpověď, jistě trochu spekulativní, nabízí následující: zejména u „nativních“ pacientů s DM2 platí, že časná intervence zlepšující kompenzaci snižuje v horizontu 15–20 let riziko manifestace aterosklerotických komplikací, výborná compliance s gliptiny pak může přinést dlouhodobý efekt (pro který patrně nebudou nikdy důkazy postavené na RCT). Důležité je připomínat neustále prvotní smysl intervence hyperglykemie, což je prevence specifických komplikací diabetu. V tomto smyslu jakoukoliv léčivou látku, pomocí níž dovedeme bezpečně a dlouhodobě snížit glykemii, musíme přijímat jako intervenci snižující riziko komplikací diabetu (se zohledněním času potřebného k rozvoji specifických komplikací). Gliptiny jsou k tomuto účelu ideální. Účinná a bezpečná intervence.
Jakákoliv navržená léčba DM2 musí projít kontrolou výsledného efektu (klinicky významné snížení glykohemoglobinu). Z důvodu mechanizmu účinku gliptinů (pro dostatečný efekt gliptinů je kromě jiného zapotřebí přítomnost sekrece endogenního inzulinu) nelze očekávat, že u všech pacientů přinesou očekávaný efekt dostatečného zlepšení kompenzace. Přesto průměrné snížení glykovaného hemoglobinu v RCT je zřetelné, na úrovni relativně dobré vstupní kompenzace přidají k metrofminu 7–9 mmol/mol poklesu glykohemoglobinu (což je více než glifloziny). Efektivita terapie není stoprocentní, ale nemáme zatím klinicky relevantní test, který by umožnil odhadnout klinický výsledek, a tedy předem vybrat pacienty s vysokou pravděpodobností, že gliptiny budou dostatečně účinkovat. Absolutní efekt samozřejmě závisí také na vstupní hodnotě glykohemoglobinu.
V neposlední řadě je třeba zmínit i tzv. váhově neutrální efekt, který je podmíněn typickými vlastnostmi GLP-1. V praxi to znamená, že nově započatá terapie gliptiny není obvykle provázena významnou změnou hmotnosti (na základě klinických zkušeností i výsledků RCTR je však třeba připomenout, že individuální rozptyl změn hmotnosti je velmi variabilní).
Závěrem zhodnocení klinických aspektů použití považujeme za vhodné zdůraznit, že gliptiny jsou bezpečné léky, které mají minimální incidenci subjektivně vnímaných nežádoucích účinků. Je však třeba zmínit jediný relevantní závažný nežádoucí účinek – akutní pankreatitidu – jeden případ z 1 000 léčených po 2 roky. Se znalostí klinické typologie pacientů, u nichž je jistě zvýšené riziko pankreatitidy, se odvažuji tvrdit, že u pacientů primárně nezatížených hlavními rizikovými faktory (frekventní excessus in Baccho, vysoké triacylglyceroly) je reálné riziko indukce akutní pankreatitidy mizivé.
Současná pozice v terapii diabetu 2. typu
Pozice je limitována povolenými indikacemi podle SPC, výsledky klinických studií a porovnání jednotlivých vlastností s ostatními antidiabetiky (bez ohledu na podmínky úhrady).
Z tohoto pohledu jsou gliptiny podle našeho názoru ideální:
- Jako farmakologická intervence první volby u pacientů v primární prevenci, a to zejména vyššího věku, s kontraindikací (nebo intolerancí) metforminu (dobrá compliance, dostatečná účinnost, výborná bezpečnost, nulové riziko hypoglykemie).
- Jako iniciální terapie u pacientů s časně diagnostikovaným, resp. recentním záchytem DM2T, současně dostatečně zachovanou endogenní sekrecí inzulinu v kombinaci s metforminem (v této indikaci s výhodou prodlouží dobu do nutnosti intenzifikace terapie).
- V jakékoliv kombinaci s jinými antidiabetiky, pokud je zapotřebí bezpečně zlepšit kompenzaci diabetu v primární i sekundární prevenci, a to včetně osob se závažnými komplikacemi diabetu (podle SPC jsou jednotlivé molekuly povoleny v různých kombinacích, pro některé platí prakticky univerzální použití u jakéhokoliv profilu pacienta s DM2T). Smysluplnost indikace je však podmíněna předpokládaným přínosem bezpečného zlepšení kompenzace metabolické odchylky a očekávané naděje dožití.
- Za velmi přínosnou považujeme kombinaci gliptin/metformin/bazální analog inzulinu (i když aktuálně není hrazena z prostředků zdravotního pojištění). Výhodou je minimalizace rizika hypoglykemie při dobrém ovlivnění postprandiální glykemie. Dlužno podotknout, že nově dostupné fixní kombinace bazálních analog inzulinu s agonisty receptoru pro GLP-1 nyní zmíněnou kombinaci zatlačují do pozadí, stejně tak jako je přínosem fixní kombinace bazálního analoga s rychle působícím analogem doplněná o metformin.
Praktické aspekty využití gliptinů v České republice
Gliptiny, jako první ze skupiny „nových“ antidiabetik, se velmi rychle etablovaly v České republice a počet nemocných jimi léčených rostl lineárně až do roku 2017, poté se přiblížily dosažení plató. V posledních letech byl předepsán nejméně jednou ročně jakýkoliv zástupce této skupiny u téměř 150 000 osob. Množina pacientů léčených gliptiny byla v dřívějších dobách limitována zejména hrozbou postihu ze strany zdravotních pojišťoven, pokud by předepisující ambulance překročila své náklady na preskripci.
V posledních letech (z důvodu nejen celé řady kladných opatření a dopadů regulace nákladů na preskripci, ale zejména snížení cen nejen gliptinů, ale i například inzulinu) jsou hlavními limity, které definují počet léčených osob, pokles jejich účinnosti v čase a omezení hrazení preskripce na vstupní glykohemoglobin vyšší než 60 mmol/mol. Toto omezení je aktuálně v řešení, zdá se být pravděpodobné, že bude platné snížení hranice na 53 mmol/mol, stejně jako uvolnění preskripce pro praktické lékaře.
Sumární data o hodnotách glykohemoglobinu v diabetické populaci České republiky nejsou známa. Na základě analýzy anonymních dat, kterou poskytla před několika lety Diabetické asociaci České republiky společnost SynLab, lze soudit, že v rozmezí hodnot glykohemoglobinu 53–60 mmol/mol se nachází přibližně 7–8 % pacientů.
Závěr
Gliptiny jsou velmi kvalitní antidiabetika, nazíráno ze všech úhlů pohledu. Jejich nejvýznamnějšími vlastnostmi, které je činí (a budou stále činit) velmi oblíbenými, je jednoduchost podání, praktická absence nežádoucích účinků a dostatečná efektivita. Data, která jsou k dispozici, identifikují následující skupiny pacientů, pro které jsou gliptiny ideální volbou terapie: iniciální léčba u pacientů s primozáchytem a dostatečně zachovanou sekrecí inzulinu (oddálení potřeby extenze antidiabetické terapie), senioři (pohodlné užívání, bez rizika hypoglykemie), diabetici s nedlouhou dobou naděje dožití (netřeba akcentovat potřebu vlivu antidiabetické terapie na prevenci aterosklerotických komplikací), jako doplněk do kombinace u kteréhokoliv pacienta se zachovanou sekrecí inzulinu při nedostatečném efektu aktuální terapie.
Text připraven s podporou Diabetické asociace České republiky z. s.
prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA
Geriatrická interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha