AL amyloidóza (light chain, primární) je systémové nebo orgánově limitované onemocnění patřící do skupiny monoklonálních gamapatií, resp. plazmocelulárních dyskrazií. Incidence AL je přibližně 10 nemocných na milion obyvatel za rok a představuje více než 70 % případů ze všech typů amyloidóz. Medián věku při diagnóze je 65 let a přibližně v 10–20 % případů bývá asociováno s mnohočetným myelomem nebo Waldenströmovou makroglobulinemií. Předpokladem úspěšné léčby AL amyloidózy je eliminace patologického B-lymfocytárního klonu a tím i maximální redukce nálože amyloidogenních lehkých řetězců, tedy dosažení hematologické léčebné odpovědi.
Amyloidózy jsou heterogenní skupina onemocnění charakterizovaná ukládáním amyloidu. Jako amyloid je nazýván insolubilní bílkovinný materiální fibrilárního charakteru, který je extracelulárně ukládán ve tkáních. Postupná depozice amyloidu vede k dezorganizaci tkání s úbytkem normálních buněčných elementů a s následným narušením funkce orgánů. V současné době je identifikováno více než 36 amyloidogenních proteinů.
Onemocnění AL amyloidóza je charakterizováno depozicí fibril tvořených fragmenty nebo kompletními molekulami monoklonálních lehkých řetězců imunoglobulinu produkovaných klonální plazmocelulární populací. Prostoupení tkání amyloidem má za následek progredující postižení orgánů – nejčastěji ledvin, srdce, jater a periferního nervového systému, přičemž v naprosté většině případů bývá u nemocných zjevné multiorgánové postižení. Nejčastěji postiženým orgánem jsou ledviny s obrazem progredující renální nedostatečnosti s excesivní proteinurií, mnohdy s rozvinutým nefrotickým syndromem. Postižení srdce bývá detekováno u přibližně 50–60 % nemocných, klinické známky srdečního postižení mívá v době stanovení diagnózy 20–35 % nemocných. Postižení srdce představuje nejvýznamnější prognostický faktor ve vztahu k přežití nemocných. Kromě samotné infiltrace tkání amyloidem se předpokládá i přímý toxický vliv lehkých řetězců na buňky, zřejmě mechanizmy oxidativního stresu.
Klinický obraz
Klinický obraz zahrnuje progredující kongestivní srdeční selhání s dominující pravostrannou symptomatologií. Dušnost bývá zpočátku ponámahová, v pozdních stadiích v případě vývinu globálního srdečního selhání pak i klidová. U řady nemocných nacházíme otoky dolních končetin, ascites, hepatomegalii, bývají časté i pleurální výpotky. Periferní otoky jsou často potencovány i hypoalbuminemií při rozvinutém nefrotickém syndromu. Obvykle je přítomna hypotenze, nezřídka i ortostatického charakteru. Časté jsou supraventrikulární arytmie. Chronické refrakterní srdeční selhání a náhlá smrt z důvodu elektromechanické disociace či arytmogenních stavů patří mezi nejčastější příčiny úmrtí. Řada nemocných trpí příznaky polyneuropatie či syndromem karpálního tunelu. Postižení gastrointestinálního traktu je spojeno s dyspepsiemi a malabsorpcí živin. Typickým nálezem bývá makroglosie či periorbitální purpura.
Diagnostika
Pro stanovení diagnózy je nutné komplexní vyšetření zahrnující průkaz monoklonálního imunoglobulinu v séru a/nebo v moči či strukturálních podjednotek – volných lehkých řetězců imunoglobulinu, průkaz produkujícího B-buněčného klonu (klonální plazmocyty) a orgánový screening (echokardiografie ev. MR srdce, UZ ledvin a jater, stanovení proteinurie, kardiomarkerů – troponin, NT-proBNP a aktivity alkalické fosfatázy). Nezbytný je odběr tkáně s histologickým průkazem (barvení konžskou červení) a následnou typizací amyloidových mas (imunofluorescence, imunohistochemie, hmotnostní spektrometrie). Primárně se užívá necílených biopsií (podkožní tuk, rektum, jazyk), teprve v případě negativity a přetrvávání podezření se provádí biopsie cílená podle dominujícího postiženého orgánového systému (biopsie ledviny, jater či endomyokardiální biopsie).
Pokud byl AL amyloid zjištěn a verifikován z necílené biopsie, není nutné pro potvrzení orgánového postižení provádět cílenou biopsii, pokud jsou splněna laboratorní a paraklinická kritéria (Tours 2004).
V klinické praxi se používá stážovací systém Mayo Clinic založený na hladinách troponinů a natriuretického peptidu, který umožňuje nejen stratifikovat nemocné do 3 rizikových skupin, ale dovoluje do jisté míry i určit vhodnou terapii.
Léčba
Hematologická remise onemocnění je předpokladem pro dosažení orgánových léčebných odpovědí, tedy zlepšení funkce postižených orgánů a tím i prodloužení přežití nemocných. V současné době je požadováno dosažení alespoň velmi dobré parciální remise (VGPR) onemocnění jako minimální míry hematologické léčebné odpovědi. Pro hodnocení míry hematologické léčebné odpovědi se užívá sledování pohybu monoklonálního imunoglobulinu a lehkých řetězců v séru a/nebo moči a na základě nálezu v kostní dřeni. Pro hodnocení orgánové léčebné odpovědi se užívá dalších laboratorních a paraklinických vyšetření (NT-proBNP, proteinurie, echokardiografie a další), která informují o funkci postižených orgánů.
V současnosti se u AL amyloidózy preferuje tzv. risk-adapted přístup, tedy léčba pacientovi „šitá na míru“, stejně tak u všech nemocných by se vzhledem k raritnosti onemocnění mělo zvážit zařazení do klinických studií.
Všeobecně se u nemocných do 70 let věku a schopných podstoupit intenzivní přístup preferuje léčba vysokodávkovaným alkeranem s podporou autologních kmenových buněk, tedy autologní transplantace (ASCT). Předpokládá se podání 2–4 cyklů indukční terapie s následnou stimulací a sběrem periferních kmenových buněk. Nicméně pouze 14–24 % pacientů je schopno tento přístup podstoupit, neboť velká část nemocných nesplní přísná selekční kritéria. Výsledky studií hovoří přibližně o 70% přežití v 5 letech u nemocných, kteří konvenční terapií dosáhnou kompletní remise. U nemocných, kteří nejsou schopni ASCT podstoupit, se v současnosti doporučuje konvenční terapie. Terapie je založena na kombinaci režimů s konvenčními cytostatiky, kortikoidy, inhibitory proteazomů, IMIDy a nově i monoklonálními protilátkami. Léčebná schémata pro nově diagnostikované pacienty s AL a pro nemocné s relabující chorobou zobrazují tabulky 1 a 2.
Léky užívané v terapii AL amyloidózy
Daratumumab
Monoklonální antiCD38 protilátka daratumumab je v současnosti běžně používána u nemocných s mnohočetným myelomem. Zásadní změnou v terapii nemocných s nově zjištěnou AL se staly výsledky randomizované studie fáze 3 Andromeda, porovnávající subkutánní daratumumab CyBorD proti CyBorD. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovanou AL stadia I–IIIA a randomizováni 1 : 1. Nemocní ve zkušebním rameni byli indikováni k podání 6 cyklů daratumumab-CyBorD s následnou monoterapií daratumumabem do doby progrese, intolerance či celkové délky 24 měsíců. V současnosti jsou k dispozici výsledky od 388 zařazených pacientů s mediánem sledování 25,8 měsíce. Celková léčebná odpověď byla 91,8 % ve zkušebním rameni oproti 76,7 % v rameni kontrolním, přičemž míra kompletních remisí byla 60 vs. 19 %. Srdeční a renální odpověď (medián sledování 18 měsíců) byla registrována u 54 vs. 24 %, resp. 58 vs. 26 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 a 4 ve zkušebním rameni byly lymfopenie (13 %), pneumonie (8 %), srdeční selhání (6 %) a průjem (6 %). Na podkladě výsledků studie Andromeda byla kombinace daratumumab-CyBorD schválena ve Spojených státech i v Evropské unii jako inciální léčba pro nemocné s nově diagnostikovanou AL stadia I–IIIA.
V případě nemocných s relabovanou/refrakterní AL byla rovněž publikována řada prací dokazujících efekt daratumumabu v monoterapii či kombinační léčbě. V případě monoterapie dosahovala míra VGPR 48–86 % nemocných, přičemž míra kardiálních léčebných odpovědí dosahovala 25–50 %. Podobných výsledků bylo dosaženo i v případě kombinací s dexametazonem či bortezomibem.
Imunomodulační léky – lenalidomid, pomalidomid
Léčba lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem bývá spojena v 38–47 % s hematologickou odpovědí (5–16 % CR) a mediánem přežití 1–2 roky u relabujících/refrakterních pacientů. Nicméně terapie bývá často zatížena významnou renální a kardiální toxicitou, navíc léčba bývá navíc spojena i s významným vzestupem v hodnotách kardiálních biomarkerů, zejména natriuretických peptidů, což mimo jiné činí posouzení srdeční orgánové odpovědi velmi problematickým. Režimy s lenalidomidem nejsou v současnosti doporučovány v iniciální terapii nemocných s AL, nicméně jsou léčebnou možností pro nemocné refrakterní na režimy s bortezomibem či pro nemocné s významnou polyneuropatií. Iniciální dávka je doporučována 15 mg/den.
Na rozdíl od lenalidomidu se pomalidomid u nemocných s AL vyznačuje lepším bezpečnostním profilem. V případě relabujících nemocných bývá kombinovaná terapie s dexamethasonem spojena s 41–68 % léčebných odpovědí. Pomalidomid v kombinaci s kortikoidy není doporučován pro iniciální terapii nemocných s AL amyloidózou. Lze jej zvážit u relabujících/refrakterních pacientů v dobré klinické kondici.
Inhibitory proteasomu
Bortezomib a ixazomib patří mezi inhibitory proteasomu, které jsou používány v léčbě nemocných s AL jak v monoterapii, tak i v kombinovaných schématech. Kombinace bortezomibu a dexamethasonu (BDex) je spojena s vysokým procentem hematologických léčebných odpovědí (80–94 %). Retrospektivní studie 94 pacientů s AL amyloidózou udává hematologickou odpověď 71 %, z toho bylo dosaženo 25 % kompletních remisí. Nepředléčení pacienti dosáhli kompletní remise v 47 % případů. V případě režimu CyBorD (cyklofosfamid, bortezomib, dexamethason) řada prací udává míru hematologické léčebné odpovědi v rozmezí 62–94 % při 17–61 % kompletních remisí. Doposud největší publikovaný soubor zahrnoval 230 pacientů, kteří dostali kombinaci CyBorD, a ve kterém bylo dosaženo 62 % hematologických remisí, z čehož 21 % bylo kompletních. Pokud tedy nelze užít režim s daratumumabem, tak režim CyBorD představuje optimální režim pro indukční terapii před ASCT s ohledem na plánovaný bezpečný a dostatečný sběr periferních kmenových buněk.
V případě režimu BMDex v současnosti existuje randomizovaná studie porovnávající tuto kombinaci oproti režimu s alkeranem a dexamethasonem (MDex). Režim BMDex byl spojen s rychlejším efektem terapie, vyšším počtem hematologických odpovědí (81 vs. 57 %) i větší hloubkou odpovědi (kompletní/velmi dobrá odpověď 64 vs. 39 %) a s prodloužením celkového přežití (medián nedosažen vs. 34 měsíců). Míra orgánové léčebné odpovědi byla u hodnocených nemocných stejná. Režim BMDex je považován za standard pro nově diagnostikované pacienty s AL amyloidózou, kteří nejsou referováni k ASCT a u kterých není možné užít režim s daratumumabem. Nežádoucí účinky terapie bortezomibem jsou popisovány 30 % nemocných, nejčastěji se jedná o retenci tekutin, hypotenzi či projevy periferní či viscerální neuropatie.
Ixazomib představuje novou generaci proteasomového inhibitoru s plně perorálním podáním a nižší neurotoxicitou oproti bortezomibu. V případě nově diagnostikovaných nemocných byl v případě kombinace ixazomibu s dexamethasonem a cyklofosfamidem zaznamenán efekt u 57 % nemocných při 40 % velmi dobrých parciálních a lepších remisí. V případě relabujích nemocných byla kombinace ixazomibu, lenalidomidu a dexamethasonu spojena se 46 % velmi dobrých parciálních a lepších léčebných odpovědí. Kardiální a renální odpověď byla zaznamenána u 5,6 %, resp. 13,3 % nemocných. Medián přežití byl 29,1 měsíce. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce, retence tekutin a srdeční arytmie. Ixazomib s dexamethasonem a ev. cyklofosfamidem je indikován v léčbě nemocných s relabující/refrakterní amyloidózou a u nemocných v 1. linii terapie s preexistující neuropatií, kteří nejsou vhodní k terapii bortezomibem.
Venetoklax
Venetoklax je perorální inhibitor BCL-2 indukující apoptózu nádorových buněk. Přibližně polovina nemocných s AL jsou nositelé t(11;14) a je známo, že tito nemocní hůře reagují na léčbu bortezomibem. Proto je v léčbě nemocných s AL s přítomnou t(11;14) venetoklax využíván. První větší retrospektivní studie hodnotila 43 nemocných s refrakterní/relabující AL léčených režimy s venetoklaxem. V souboru bylo 31 nemocných nositeli t(11;14), u 11 naopak translokace prokázána nebyla. Pacienti s t(11;14) měli vyšší míru celkové léčebné odpovědi (81 vs. 40 %) i vyšší míru velmi dobrých a kompletních léčebných odpovědí (78 vs. 30 %). Medián přežití nebyl u pacientů s t(11;14) dosažen, oproti 6,7 měsíce ve druhé skupině. Orgánová léčebná odpověď byla zaznamenána v 38 %, zejména u nemocných s t(11;14). Nežádoucí účinky léčby stupně 3 a vyšší byly zaznamenány u 19 % pacientů, přičemž v 7 % se jednalo o infekční komplikace. Efekt venetoklaxu u relabovaných AL pacientů s t(11;14) byl potvrzen i dalšími pracemi.
Léčba cílená na depozita amyloidu
CPHPC a anti-SAP protilátka
CPHPC (miridesap) je malá molekula derivovaná z prolinu. CPHPC se váže na cirkulující SAP (sérový amyloidový protein, součást všech amyloidových depozit) a vzniklý komplex je exkretován játry, což vede k výrazné depleci sérových hladin. Následná léčba monoklonální protilátkou anti-SAP IgG1 (dezamizumab) vede k navázání na SAP vázané v depozitech amyloidu a k následné aktivaci makrofágového systému s cílem destrukce amyloidových mas ve tkáních. Terapie v iniciální klinické studii byla spojena s výraznou redukcí nálože amyloidu u léčených nemocných s poměrně dobrou tolerancí léčby. Léčba CPHPC a anti-SAP není určena pro konkrétní typ amyloidózy, neboť SAP je komponentou všech amyloidových mas. Terapie rovněž není cílena na zdroj či redukci produkce amyloidogenního prekurzoru. V současnosti probíhají studie fáze III.
CAEL-101
Další zkoušenou protilátkou je CAEL-101 (anselamimab) – protilátka IgG1 reagující s fibrilami lehkých řetězců imunoglobulinu s následnou resorpcí amyloidových depozit. Studie fáze II hodnotila bezpečnost a toleranci CAEL-101 v kombinaci s režimem CyBorD u 13 nemocných s postižením srdce a ledvin. Studie prokázala dobrou toleranci terapie u hodnotitelné kohorty nemocných i kardiální orgánové léčebné odpovědi. Studie fáze III v současnosti probíhají.
NEOD001
Birtamimab (NEOD001) je IgG1 protilátka, která se váže na cirkulující a deponované amyloidové fibrily s jejich následným odbouráváním fagocytózou monocyto-makrofágovým systémem. Přes iniciálnílní slibné výsledky studie fáze I/II, která uváděla 57 % kardiálních a 60 % renálních odpovědí, studie fáze IIb neprokázala klinický přínos. Nicméně dodatečné analýzy studií fáze III poukázaly na možný benefit léčby NEOD001 u vysoce rizikových nemocných. Z tohoto důvodu byla znovu zahájena studie zahrnující nově diagnostikované nemocné stadia IV.
MUDr. Tomáš Pika, Ph.D.
Hematoonkologická klinika LF UP a FN Olomouc