Ovariální karcinom patří mezi nádory s vysokou mortalitou. Pro onemocnění jsou charakteristické časté recidivy. Proto dochází v posledních letech k zařazování nových terapeutických možností, které vedou k prodloužení doby do další recidivy onemocnění a k prodloužení doby celkového přežití. Jedná se především o PARP inhibitory pro pacientky s mutací v genu BRCA.
Ovariální karcinom patří mezi nejčastější příčinu úmrtí na gynekologické nádory ve vyspělém světě, v roce 2020 zemřelo na tuto diagnózu celosvětově cca 200 000 pacientek (Globocan).
Řadí se na 7. místo v příčině úmrtí na zhoubný nádor u žen na světě a na 5. místo v Evropě. Jeho roční incidence je v průměru celosvětově 6,5 případů za rok/100 000 obyvatel, což odpovídá roční incidenci v České republice. Celosvětově se nejvíce vyskytuje v rozvinutém světě, to je dáno především lepším životním standardem spolu s vyššími roky dožití a kvalitnější diagnostikou. Vysoká úmrtnost je způsobena především záchytem nádoru ve vyšších klinických stadiích III (šíření mimo pánev, metastázy v retroperitoneálních lymfatických uzlinách) a IV (vzdálené metastázy). V těchto stadiích je diagnostikováno cca 75 % nádorů. To souvisí s vysokou proliferační aktivitou nádorových buněk, které se velmi rychle šíří, a s nespecifickými klinickými obtížemi v časnějších stadiích nemoci. Pokročilý karcinom je charakterizován mnoha recidivami. Asi u 70 % pacientek dochází během tří let po primární léčbě k relapsu onemocnění. Pětileté přežití u pacientek s primárně pokročilým karcinomem ovarií se udává 30–50 %.
Pro zhodnocení nádorového rozsahu užíváme buď TNM, nebo FIGO klasifikaci.
Histopatologie
Jedná se o heterogenní onemocnění. Histologicky tvoří 90 % ovariálních malignit epitelové nádory, z toho nejčastější (70–75 %) je high-grade serózní karcinom (HGSOC). Molekulárněpatologicky rozlišujeme typ I – nádory geneticky stabilní, kam patří borderline tumory, mucinózní, endometroidní, světlobuněčný a low-grade serózní karcinom, a typ II – nádory geneticky nestabilní, kam se řadí high-grade serózní karcinom, karcinosarkom (maligní smíšený mülleriánský nádor) a nediferencované karcinomy. Mezi vzácné, neepitelové tumory řadíme nádory ze zárodečných buněk a ze zárodečných pruhů, vyskytují se v mladším věku.
Etiologie onemocnění
Příčiny vzniku jsou multifaktoriální. Patří sem obecně vyšší věk, kouření, nezdravý životní styl. Jedním z rizikových faktorů (16–65 %) vzniku ovariálního karcinomu je nosičství zárodečné mutace v genech BRCA 1 nebo 2, obě tyto mutace také mohou vzniknout de novo v primárním nádoru. Geny BRCA 1, 2 (brest cancer) jsou tumor supresorové geny, jejichž produkty se účastní kontroly buněčného cyklu a oprav poškozené DNA. Jejich mutace vede ke zvýšenému riziku vzniku karcinomu prsu, ovarií, pankreatu, kožních nádorů a u mužů karcinomu prostaty. Další genetické riziko (10–12 %) vzniku ovariálního karcinomu je Lynchův syndrom (mutace mis match repare genu) – častěji vídáme u pacientek s endometroidním typem či světlobuněčným karcinomem vaječníku.
Klinický obraz
Projevy onemocnění jsou značně nespecifické. Vzhledem ke své lokalizaci v dutině břišní mají nádorové buňky tendenci se šířit po serózách, kde tvoří implantační metastázy. Predilekčně dále metastazuje do jater, lymfatických uzlin a na pleuru. Příznaky nemoci jsou většinou spojeny s břišním diskomfortem, který je mnohými zpočátku přičítán dietní chybě. Pacientky trpí nejčastěji nadýmáním, časným pocitem plnosti, bolestmi břicha. V pokročilejších stadiích se pak objevuje nechutenství, hubnutí a ascites. Dále se může nádor projevit dysurickými obtížemi, zvracením, poruchami vyprazdňování stolice, subileózním stavem. Někdy je nádor primárně diagnostikován při chirurgickém výkonu pro akutní ileózní stav, způsobený mechanicky metastázami na peritoneu.
Diagnostika
Tři čtvrtiny nádorů jsou diagnostikovány v pozdním stadiu. Prognóza pacientek s pokročilým karcinomem je špatná. Klíčem ke zlepšení přežití je časná diagnostika. Obvodní gynekolog by ženu s podezřením na zhoubný nádor v oblasti vaječníku měl odeslat na specializované gynekologické pracoviště. V současné době existuje v České republice síť onkogynekologických center, kde probíhá diagnostika i terapie žen s karcinomem ovarií.
Základním diagnostickým nástrojem po bimanuálním gynekologickém vyšetření je expertní ultrazvuk,který slouží především k diferenciální diagnostice adnexálních lézí. Ze zobrazovacích metod se ke zjištění rozsahu onemocnění doporučuje provést CT či magnetické rezonance břicha a malé pánve. Z laboratorních vyšetření se provádí odběr markeru CA 125. Tento marker je dobrým ukazatelem průběhu onemocnění, protože po terapii se jeho hodnoty dostávají do normy, a naopak při recidivě choroby opět stoupají, dále podle dynamiky poklesu tohoto markeru můžeme predikovat citlivost na terapii platinovým derivátem (skóre Kelim). Pro definitivní potvrzení diagnózy je potřeba histopatologické vyšetření nádorového procesu. Další nedílnou součástí vstupních vyšetření je stanovení mutace v genech BRCA 1, 2 a vyšetření poruchy homologní rekombinace (HR). Stanovuje se jak mutace germinální, tak somatická přímo ze vzorku nádoru. Její znalost vede jednak k dispenzární péči o nosičky mutace BRCA a také má vliv na další terapii.
Terapeutické přístupy
Základem léčby ovariálního karcinomu je operace se snahou dosáhnout kompletní resekce nádoru s následnou adjuvantní terapií. Pokud je nádor primárně inoperabilní, což nastává u pokročilých stadií, tak je nejprve podávána neoadjuvantní chemoterapie s následnou intervalovou či second-look operací. Po operačním zákroku je opět indikováno podání adjuvantní terapie.
Systémová léčba je nevyhnutelnou složkou terapie ovariálního karcinomu, patří mezi vysoce chemosenzitivní nádory. Základ proto tvoří chemoterapie, používá se standartně dvojkombinace cytostatik na bázi platiny a taxanů.
Cílená léčba
Do terapie ovariálního karcinomu v posledních letech vstoupily nové léky, jejichž cílem je zlepšit obecně nepříznivou prognózu pacientek. Hovoříme o tzv. cílené terapii, tyto látky cílí na konkrétní signální proteiny a dráhy. Mají proto jiné spektrum nežádoucích účinků než chemoterapie.
Bevacizumab
Prvním preparátem z kategorie cílené terapie, indikovaným u epitelového nádoru vaječníku, byl bevacizumab. Jedná se o monoklonální protilátku proti vaskulárnímu endotelovému faktoru (VEGF), což vyvolává zastavení nádorové angiogeneze a následnou nekrózu nádorových buněk. Jedná se o preparát, který má široké využití i u jiných onkologických diagnóz. U epitelového nádoru vaječníku je indikován jak do první, tak i do dalších linií v kombinaci s chemoterapií a následně jako udržovací léčba. Nyní se od jeho použití v primoterapii ustupuje a je doporučeno používat do udržovací terapie PARP inhibitory (viz níže).
Na základě nejnovějších dat z proběhlých registračních studií se zdá, že je nyní jeho místo v prví linii léčby u pacientek bez mutace v genu BRCA, HR proficientních, které neodpovídají dobře na terapii platinou a můžeme zde očekávat i nedostatečnou odpověď na terapii PARP inhibitory (PARPi). Ukazuje se, že senzitivita na platinu je podobná senzitivitě na PARPi.
Bevacizumab má své místo u platina rezistentního/refrakterního onemocnění (tzn. u recidiv do půl roku od posledního cyklu chemoterapie), kdy v kombinaci s chemoterapií paklitaxel vedl ke zlepšení prognózy především u pacientek s ascitem.
Bevacizumab se podává intravenózně, podle režimu buď jednou za 2, nebo 3 týdny. Mezi nežádoucí účinky bevacizumabu patří arteriální hypertenze, trombózy včetně plicní embolie, proteinurie, střevní perforace, vznik píštělí a zhoršené hojení ran.
PARP inhibitory
Vzhledem k častým recidivám onemocnění byla snaha nalézt lék, který udrží co nejdéle navozenou remisi onemocnění po indukční terapii (operace, chemoterapie). V udržovací terapii se nyní uplatňují PARPi. V nádorových buňkách obecně jsou narušeny mechanizmy oprav poškozené DNA. Jedním z nich je porucha HR, která vede k rozvoji a progresi nádoru, hlavními geny důležitými pro fungování HR jsou právě geny BRCA. Buňky s poruchou HR musí využívat jiné cesty oprav DNA, např. pomocí polymeráz PARP (poly ADP-ribóza). PARPi jsou léky blokující poly (ADP-ribóza) polymerázu, enzym, který pomáhá opravovat poškozenou DNA. V rámci protinádorové léčby mohou PARPi zabránit nádorovým buňkám v opravách poškozené DNA, což způsobí jejich smrt. Podmínkou pro zahájení udržovací terapie je dosažení remise (kompletní nebo parciální) onemocnění po terapii platinovým derivátem. Po ukončení chemoterapie jsou pacientky indikovány k udržovací terapii PARPi. Musí se jednat o nemocné s pokročilým (stadium III nebo IV) high-grade serózním karcinomem.
V současnosti jsou v ČR registrovány 2 preparáty – olaparib a niraparib.
Olaparib je indikován pro pacientky s prokázanou BRCA mutací, somatickou či germinální a je podáván v iniciální dávce 600 mg/den. Je možné ho podávat i v kombinaci s bevacizumabem, ale tato kombinace nemá v ČR úhradu zdravotní pojišťovnou. Niraparib je indikován pro pacientky bez ohledu na mutační stav genu BRCA 1, 2. Je užíván v monoterapii v iniciální dávce 200–300 mg/den. Oba léky se užívají denně v tabletové formě.
PARPi jsou moderní preparáty cílené léčby, které se staly standardem v udržovací terapii u pacientek s high-grade serózním karcinomem, největší benefit přinášejí skupině pacientek s mutací BRCA. Lze je použít i v terapii do vyšších linií léčby, pokud nebyly použity v primoléčbě.
Mezi nežádoucí účinky patří především anémie, nauzea, průjmy, únava. Dále v menší míře trombocytopenie, neutropenie, hepatopatie. V klinických studiích byly zaznamenány vzácně případy akutní myeloidní leukemie.
Low-grade serózní karcinomy mají jiné biologické chování než high-grade karcinomy, mají indolentnější průběh, ale nereagují tak dobře na chemoterapii. Často se u nich vyskytují pozitivní hormonální receptory (estrogenové, progesteronové) a průběh onemocnění je indolentnější. U této skupiny pacientek je ke zvážení po ukončení chemoterapie zahájit udržovací terapii hormonální léčbou (inhibitory aromatáz), která se běžně užívá u pacientek s karcinomem prsu. Také je možné její podávání v monoterapii ve druhé linii u asymptomatických pacientek s cílem dosáhnout kontroly onemocnění. Některé pacientky profitují z terapie MEK inhibitory, jedná se o off-label léčbu. Randomizované studie prokázaly její benefit ve srovnání s chemoterapií u pacientek s mutací v genu RAS, tímto směrem probíhá další výzkum.
V současné době probíhají klinické studie kombinující preparáty z více lékových skupin – bevacizumab, imunoterapie (check point inhibitory), PARPi. Máme i čerstvá data o efektu terapie cílené na nádory vaječníku exprimujíce HER2 receptor.
Prognóza onemocnění
Prognóza pacientek s ovariálním karcinomem je nepříznivá. Obecně závisí na pokročilosti onemocnění, histologii, celkovém stavu nemocné a s tím souvisejících možnostech léčby. Pacientky diagnostikované ve stadiu I/II mají šanci na 5leté přežití v 60–85 %, ty diagnostikované ve stadiu III/IV 5–25 %. Prognóza nemocných s hereditární mutací genu BRCA 1, 2 je mírně příznivější, s nově zavedenou udržovací terapií PARPi se jejich prognóza zřejmě významně zlepší.
Závěr
Vzhledem ke komplexní problematice je nutno terapii a péči o nemocné s ovariálními nádory koncentrovat na vyšší pracoviště, kde pracuje zkušený tým gynekologů, onkologů, rentgenologů a patologů. Pro úspěšnou léčbu je důležitá časná diagnostika, protože prognóza těchto žen je významně lepší. Na rozdíl od jiných solidních nádorů dovedeme ale v současné době i ženy s pokročilým onemocněním dostat do remise. Ovariální karcinomy mají tendenci i po úspěšné primární terapii recidivovat, proto je nutné i při dosažení kompletní remise u pacientek nasadit udržovací terapii, která vede k udržení dosaženého stavu a k oddálení recidivy. Jedná se především o pacientky s mutací BRCA, které jednoznačně profitují z terapie PARPi. Probíhající klinické studie dávají šanci na dlouhodobější přežití i ostatním pacientkám.
MUDr. Anna Nohejlová Medková
Onkologická klinika 2. LF UK a FN v Motole