Kolorektální karcinom se řadí mezi nejčastěji se vyskytující nádory vůbec. V případě metastatického onemocnění má léčba obvykle bohužel paliativní charakter. Výjimku tvoří skupina pacientů, u kterých jsou metastázy resekabilní, eventuálně se dosáhne resekability po „neoadjuvantní léčbě“. Systémová léčba zaznamenala v posledních letech podobně jako v případě jiných onkologických diagnóz významný posun, když se do léčených standardů dostala imunoterapie a několik dalších cílených molekul, které postupně zlepšují prognózu pacientů s tímto onemocněním.
Nepodkročitelnou podmínkou pro zahájení léčby kolorektálního karcinomu (CRC) je v tuto chvíli testování prediktivních markerů KRAS, NRAS, BRAF, HER-2 a MSI. Níže uvedený text si klade za cíl přehledně shrnout současná doporučení pro systémovou léčbu metastatického CRC. S ohledem na omezený rozsah textu chirurgické postupy, radioterapie včetně stereotaktické radioterapie nejsou zahrnuty a odkazujeme čtenáře na příslušná doporučení (ESMO, NCCN, Modrá kniha ČOS atd.).
Přehled klinických studií a molekul, na nichž je postaven současný léčebný standard
Jednou z prvních cílených molekul, která se dostala do léčby metastatického CRC byl cetuximab (chimérická monoklonální protilátka proti receptoru pro epidermální růstový faktor – EGFR, a to mimo jiné na základě klinické studie CRYSTAL.
Tato studie hodnotila přidání cetuximabu ke standardní chemoterapii FOLFIRI a prokázala benefit cetuximabu v případě pacientů bez přítomnosti KRAS mutace (wild-type). BRAF mutace byla současně shledána jako negativní prognostický faktor u obou léčebných ramen. Cetuximab se tak v kombinaci s kombinovanou chemoterapií stal léčebným standardem.
Podobně jako cetuximab prokázal efektivitu v první linii paliativní léčby panitumumab (plně humánní monoklonální protilátka proti receptoru EGFR) mimo jiné v klinické studii PRIME. Tato studie testovala panitumumab v kombinaci s chemoterapeutickým režimem FOLFOX4 oproti samostatné chemoterapii a jednoznačně prokázala benefit panitumumabu v kombinaci s chemoterapií u pacientů bez mutace KRAS, kdy došlo ke statisticky signifikantnímu prodloužení doby do progrese, objektivní léčebné odpovědi a také celkového přežití. Výše uvedené molekuly se tedy staly standardem léčby pacientů v první a na základě dalších studií i vyšších liniích paliativní léčby, a to jak v kombinaci, tak jako monoterapie.
V případě přítomnosti mutace genu RAS (KRAS či NRAS) je však jejich benefit sporný a obvyklým postupem zůstává kombinace chemoterapie s bevacizumabem (humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF). Tato molekula byla testována v řadě klinických studií jak v první, tak ve vyšších liniích paliativní léčby CRC. Za všechny ze starších studií jmenujme studii publikovanou v NEJM (Hurwitz H et al.), která hodnotila přidání bevacizumabu k chemoterapeutické kombinaci irinotekan, fluorouracil a leukovorin. Do studie bylo zařazeno celkem 813 pacientů a opět jednoznačně potvrdila význam přidání bevacizumabu k chemoterapeutickému režimu, když došlo k prodloužení mediánu celkového přežití o 5 měsíců. Bevacizumab se na základě této i dalších studií dostal jak do první linie léčby mutovaných pacientů, tak do vyšších linií paliativní léčby.
Druhou molekulou, která účinkuje cestou VEGF, i když jiným mechanizmem, je aflibercept.Tato molekula byla u metastatického CRC testována v klinické studii VELOUR, která randomizovala oxaliplatinou předléčené pacienty do ramene s chemoterapeutickým režimem FOLFIRI a ramene s kombinací FOLFIRI a aflibercept. Došlo ke statisticky signifikantnímu prodloužení mediánu celkového přežití, i když o necelé dva měsíce.
Pro úplnost je třeba ve vyšších liniích ze „starších“ molekul zmínit ještě kombinaci trifluridin/tipiracil a regorafenib.
Konečně z nových molekul se v léčebném algoritmu etablovala kombinace cetuximab a enkorafenibu pacientů s přítomnosti mutace BRAF. Tuto kombinaci hodnotila klinická studie BEACON CRC, která zařazovala pacientys mutací BRAF s metastatickým CRC (nepředléčené EGFR inhibitory) po progresi na 1–2 liniích paliativní léčby do ramene s enkorafenibem + binimetinibem + cetuximabem, ramene enkorafenibem a cetuximabem a ramene s chemoterapií FOLFIRI a cetuximab/irinotekan + cetuximab. Studie opět potvrdila benefit kombinace cetuximabu s enkorafenibem (medián OS 9,3 měsíce [8,0–11,3] vs. 5,9 měsíce [5,1–7,1]), eventuálně trojkombinace cetuximabu + enkorafenibu + binimetinibu vs. kombinace cetuximab + chemoterapie (9,3 měsíce [8,2–10,8)] vs. 5,9 měsíce [5,1–7,1]).
Podobně v současnosti probíhá klinická studie BREAKWATER, která má kombinaci enkorafenibu s cetuximabem posunout do 1. linie paliativní léčby, a vyhnout se tak situaci, kdy pacienti na základě studie BEACON progredují na 1. linii neefektivní léčby, a řada z nich se tak ke kombinované cílené léčbě bohužel vůbec nedostane.
Dalším prediktivním faktorem, který byl testován u CRC byla mikrosatelitová instabilita/defekt v mismatch repair genech (dMMR/MSI-H). Pacienti s přítomností této mutace odpovídají na imunoterapii PD-1 inhibitory. Pembrolizumab byl testován ve studii fáze 3 KEYNOTE-177 u nepředléčených pacientů, kteří byli randomizováni do ramene s monoterapií pembrolizumabem (200 mg triweekly) a ramene se standardní léčbou, tedy chemoterapií s cílenou léčbou (cetuximab nebo bevacizumab). Léčba pembrolizumabem prokázala prodloužení přežití bez progrese (progression free survival – PFS) z 8,2 měsíce na 16,5 měsíce. Bohužel s ohledem na povolený cross over (a 60 % pacientů skutečně bylo po chemoterapii léčeno imunoterapií) ve studii byla hodnota mediánu celkového přežití statisticky nesignifikantní, i když trend ve prospěch pembrolizumabu byl jednoznačně patrný.
Druhou možností imunoterapie je kombinace nivolumabu(anti-PD-1)s ipilimumabem (anti-CTLA4). Data pro tuto kombinaci jsou k dispozici z klinické studie CheckMate142, která zařazovala pacienty s rekurentním nebo metastatickým dMMR/MSI-H kolorektálním karcinomem a randomizovala je do tří kohort, a to předléčené pacienty s minimálně jednou linií předchozí léčby pro metastatické onemocnění a kohorty bez předchozí léčby. Léčebná ramena zahrnovala nivolumab v monoterapii a kombinaci nivolumabu a ipilimumabu. Po 5letém sledování byl medián PFS a OS dosažen pouze u předléčených pacientů v kohortě se samostaným nivolumabem, a to 13,8 a 44,2 měsíce, nicméně již z objektivní odpovědi je zřejmý jednoznačný rozdíl: 39 % předléčení pacienti na nivolumabu, 65 % předléčení pacienti v kohortě nivolumab + ipilimumab a 71 % v rameni nepředléčených pacientů s kombinovanou léčbou. Kombinovaná imunoterapie nivolumab + ipilimumab se tak stala standardem u předléčených pacientů s mutací dMMR/MSI-H. Dalším cílem nových molekul je jednoznačně HER-2 receptor, který je mutovaný u přibližně 5 % pacientů. V tuto chvíli jsou k dispozici data pro kombinace trastuzumab + lapatinib, trastuzumab + pertuzumab, fam-trastuzumab deruxtekan a trastuzumab + tukatinib.
Závěr
Systémová léčba metastatického kolorektálního karcinomu bez možnosti lokoregionální léčby je založena na kombinované chemoterapii a centrové léčbě. Zahájení léčby u pacientů v celkově dobrém stavu bez znalosti výše uvedených prediktivních markerů lze považovat v tuto chvíli za postup non-lege artis. Bohužel řada nových molekul nemá v tuto chvíli úhradu z veřejného zdravotního pojištění a je třeba žádat o léčbu v rámci §16.
doc. MUDr. David Vrána, Ph.D.
KOC, Nemocnice AGEL Nový Jičín a.s.